New Drug Valbenazine von der FDA für Tardive Dyskinesia genehmigt

Ohne Titel, Victor Babeş (1911)

Quelle: Öffentliche Domäne

In dieser Woche wurde Valbenazin zum ersten Medikament, das von der Food and Drug Administration (FDA) für die Behandlung von tardiven Dyskinesien zugelassen wurde. Heute beantwortet Psych Unseen einige Fragen zur Bedeutung dieser Nachrichten.

Was ist tardive Dyskinesie?

"Tardive Dyskinesie" (TD) ist ein medizinischer Begriff, der wörtlich "spät einsetzende abnormale Bewegungen" bedeutet und speziell zur Beschreibung einer unfreiwilligen Bewegungsstörung durch kumulative Exposition gegenüber antipsychotischen Medikamenten und anderen verwandten Medikamenten (einschließlich einiger Antidepressiva und Medikamente) verwendet wird Behandlung von Übelkeit wie Prochlorperazin (Compazine®) oder Metoclopramid (Reglan®)). Tardive Dyskinesie ist ein Risiko für jeden, der diese Art von Medikamenten nimmt, mit einer Rate von bis zu 1-5% pro Jahr der Exposition.

Obwohl der Begriff TD manchmal generisch für medizinische abnormale Bewegungen verwendet wird, wird er korrekter oder genauer auf "choreiforme" Bewegungen angewendet, die durch ihre kurze Amplitude, Unregelmäßigkeit und Ruckigkeit definiert sind. Diese Bewegungen treten typischerweise im Untergesicht mit Lippenschmatzen, Zungenprotrusion oder Seitwärtsbewegungen des Kiefers sowie in den Händen und Füßen mit sogenannten "Piano-Playing" – oder "Guitar-Strumming" -Bewegungen auf Finger.

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In der populären Kultur porträtierte Michael J. Fox eine Figur mit TD in der Fernsehsendung The Good Wife . Da die Bewegungen von TD den Bewegungen ähneln können, die mit Medikationen verbunden sind, die für Parkinson-Krankheit genommen sind, gab das Schreiben der Störung in seinen Charakter der Show eine Weise, die Bewegungen des Schauspielers zu erklären.

Im besten Fall ist TD entstellend und stigmatisierend; im schlimmsten Fall kann es die motorische Funktion, die Sprache und sogar die Atmung beeinträchtigen (obwohl es im Allgemeinen nicht lebensbedrohlich ist). Tardive Dyskinesie wird am besten durch Vorbeugung gemanagt, indem die unnötige Exposition gegenüber antipsychotischen Medikamenten minimiert und die neueren antipsychotischen Medikamente der "zweiten Generation" verschrieben werden, die im Vergleich zu älteren Medikamenten ein geringeres Risiko zu haben scheinen. Sobald es jedoch auftritt, ist es oft irreversibel und es hat noch nie ein Medikament gegeben, das speziell von der FDA für die Behandlung von TD zugelassen wurde.

Was ist Valbenazin?

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Valbenazin ist ein "vesikulärer Monoamintransporter 2 (VMAT2) -Inhibitor", der die Freisetzung von "präsynaptischem" Dopamin verringert, so dass insgesamt weniger Dopamin im Raum zwischen den Enden der Neuronen vorhanden ist, wo sie miteinander kommunizieren. Da TD durch eine langfristige Exposition gegenüber Antipsychotika konzeptualisiert wurde, die die Dopaminübertragung zwischen Neuronen blockieren, was zu einem Zustand von Dopamin- "Überempfindlichkeit" führt, wurde angenommen, dass die Wirkung von Valbenazin auf die Dopaminfreisetzung die Effekte dieser Überempfindlichkeit verringern könnte. Darüber hinaus ist es möglich, dass Valbenazin durch die verminderte Freisetzung von Dopamin bei psychotischen Symptomen hilft, die eher auftreten, wenn "zu viel" Dopamin zwischen Neuronen vorhanden ist, wie bei Kokainkonsum oder Methamphetamin oder bei Patienten mit Parkinson-Krankheit Nehmen Sie Dopamin als Medikament in Form von L-Dopa.

Valbenazin ist nicht der erste VMAT2-Inhibitor, der von der FDA zugelassen wurde. Es ist der erste VMAT2-Inhibitor, der für die Behandlung von TD zugelassen ist. Tetrabenazin (Handelsname Xenazine®) und Deutetrabenazin (Handelsname Austedo®) sind zwei weitere VMAT2-Inhibitoren, die bereits von der FDA für die Huntington-Krankheit zugelassen wurden (eine genetische Störung, die wie TD auch choreiformen Bewegungen umfasst). Es wird erwartet, dass Deuterotrabenazin später in diesem Jahr auch für die Behandlung von TD zugelassen wird. Während Valbenazine gerade von der FDA zugelassen wurde, wurde es von der Firma, die es herstellt, noch nicht veröffentlicht. Es wird erwartet, dass Neurocrine Biosciences in naher Zukunft Valbenazin unter dem Handelsnamen Igrezza® freisetzen wird.

Was sagen die Beweise über Valbenazin als Behandlung für tardive Dyskinesie aus?

Die Hauptstudie, die zur Zulassung von Valbenazin durch die FDA führte, wurde kürzlich online im American Journal of Psychiatry veröffentlicht . ^{2 Bei} der Studie handelte es sich um eine sechswöchige, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit zwei verschiedenen Valbenazin-Dosen (40 mg / Tag und 80 mg / Tag), die zu bestehenden Therapien mit anderen psychiatrischen Arzneimitteln hinzugefügt wurden. Die Studienteilnehmer bestanden aus 225 Erwachsenen mit psychischen Erkrankungen, aber stabilen psychiatrischen Symptomen und einer Diagnose von TD. Das Hauptergebnis der Studie war die Gesamtpunktzahl auf der Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS), die verwendet wurde, um den Schweregrad von TD zu quantifizieren.

Am Ende der 6 Wochen waren Probanden, die mit Valbenazin 80 mg / Tag behandelt wurden, signifikant besser als diejenigen, die mit Placebo behandelt wurden, hinsichtlich der Verbesserung ihres AIMS-Wertes. Im Durchschnitt verbesserten sich Probanden mit der höheren Dosis von Valbenazin um etwa 3 Punkte auf dem AIMS und etwa 40% dieser Probanden hatten eine Reduktion des AIMS-Wertes um mindestens 50%.

Nebenwirkungen waren mild, mit Sedierung und trockenem Mund die einzigen unerwünschten Ereignisse, die bei mehr als 5% der Patienten, die Valbenazin erhielten, auftraten. Suizidgedanken wurden bei einer kleinen Minderheit der behandelten Patienten berichtet, waren jedoch seltener als bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden.

Ist der Hype um Valbenazine verdient?

In einer klinischen Studie ist "statistische Signifikanz" der Standard, um festzustellen, ob eine neue Behandlung besser ist als keine Medikation (Placebo). In dieser Studie wurde statistische Signifikanz für die höhere Dosis von Valbenazin erreicht, aber die durchschnittliche Verbesserung der TD, gemessen durch die AIMS, war nur an 3 Punkten bescheiden, was die Frage offen lässt, ob dieser Grad der Veränderung "klinisch signifikant" oder wahrscheinlich ist einen signifikanten Einfluss auf die Symptome von TD haben.

Die Autoren der Studie kommentieren diese Frage in ihrer Diskussion, aber die klinische Signifikanz kann nur auf der Ebene eines Individuums wirklich beantwortet werden, nicht auf der Grundlage von Studienmittelwerten. Zum Beispiel war der durchschnittliche AIMS-Score für Studienteilnehmer etwa 10. Mit einer Gesamtpunktzahl am AIMS, die von 0 bis 28 Schweregrad reichen kann, könnte eine durchschnittliche Verbesserung von 3 Punkten fragwürdige klinische Signifikanz haben und tatsächlich die meisten Patienten am höchsten Dosis von Valbenazin nur um 10-30% auf den AIMS verbessert. Aber diese Durchschnittswerte berücksichtigen keine individuellen Reaktionen – wie erwähnt, verbesserten sich 40% der mit der höheren Dosis Valbenazin behandelten Personen um 50% und einige verbesserten sich um so viel wie 60-90%. Diese Art der Reaktion ist mit größerer Wahrscheinlichkeit klinisch signifikant.

Tetrabenazin und Deuttetrabenazin, die anderen von der FDA zugelassenen VMAT2-Hemmer, tragen bei Patienten mit Huntington-Krankheit "Black-Box-Warnungen" für Suizidalität und Depression, so dass die Wirkung von Valbenazin auf psychiatrische Symptome in dieser Studie genau beobachtet wurde. Wie bereits erwähnt, trat die Suizidalität bei Probanden mit Valbenazin im Vergleich zu Placebo nicht häufiger auf, und keine Patienten berichteten von einer Depression als Nebenwirkung. Werte, die Stimmungsschwankungen und psychotische Symptome messen, verschlechterten sich bei aktiver Behandlung nicht. Vorläufige Beweise aus dieser Kurzzeitstudie legen daher nahe, dass Valbenazin für Patienten mit psychischen Erkrankungen relativ sicher ist.

Hat jeder Patient mit tardiver Dyskinesie einen Valbenazintest verdient?

Für Psychiater und andere verschreibende Ärzte basiert die Entscheidung, ob eine neue Medikation begonnen werden soll, immer auf einer Analyse möglicher Risiken und Vorteile. Obwohl der Einfluss von Valbenazin auf TD für den durchschnittlichen Patienten eher gering ist, verdienen Patienten mit klinisch signifikantem TD einen Valbenazin-Versuch, solange die bekannten Risiken minimal bleiben. Wenn sich die Spekulation, dass Valbenazin einen heilsamen Effekt auf psychotische Symptome haben könnte, als wahr herausstellt, dann würde dies eine zusätzliche Begründung liefern, um Valbenazin als zusätzliche Behandlungsoption für diejenigen mit TD auszuprobieren.

Bei der Entscheidung, ein neues Medikament zu versuchen, ist es wichtig zu überlegen, wie es mit anderen Behandlungsoptionen verglichen werden kann. Während keine anderen Medikamente jemals FDA für die Behandlung von TD genehmigt haben, haben einige vielversprechend und einige werden routinemäßig durch "Off-Label" Verschreibung verwendet. Zum Beispiel scheint das antipsychotische Medikament Clozapin für TD und insbesondere für eine Variante, die "tardive Dystonie" genannt wird, wirksam zu sein. Aufgrund seiner ernsten und möglicherweise lebensbedrohlichen Nebenwirkungen ist Clozapin nur für Patienten mit "refraktärer Behandlung" FDA-zugelassen. Schizophrenie, die auf andere antipsychotische Medikamente nicht reagiert haben. Bei Patienten mit therapierefraktärer Schizophrenie, die persistierende und beunruhigende psychotische Symptome aufweisen und ebenfalls an TD leiden, sollte Clozapin als Behandlungsoption in Erwägung gezogen werden. Wie Clozapin für die Behandlung von TD mit Valbenazin vergleichbar ist, erfordert eine direkte "Kopf-an-Kopf-Studie".

Tetrabenazin und Deuttetrabenazin sind andere VMAT2-Inhibitoren, die von der FDA für die Huntington-Krankheit zugelassen sind, aber im Gegensatz zu Valbenazin sind sie nicht für TD zugelassen und haben "Black Box" -Warnhinweise, die bei der Abwägung von Risiken gegen mögliche Vorteile berücksichtigt werden müssen.

Wie viele Patienten mit TD eine Valbenazintest erhalten sollen, ist buchstäblich die "Millionen-Dollar-Frage". Valbenazin ist noch nicht veröffentlicht worden, aber wie jedes neue Medikament wird es wahrscheinlich teuer sein, wenn es um den Markt geht. Die Empfehlung von Valbenazin für einen einzelnen Patienten ist eine relativ einfache Entscheidung für einen Kliniker, aber innerhalb des größeren Bereichs des Gesundheitswesens müssen die finanziellen Kosten eines neuen Medikaments gegen seinen bescheidenen Durchschnittsnutzen abgewogen werden. Obwohl die Prävalenz von TD nicht gut quantifiziert wurde, deutet die große Anzahl von Menschen in den USA, die aus verschiedenen Gründen mit antipsychotischen Medikamenten behandelt wurden, darauf hin, dass die Zahl der Personen mit TD zu Hunderttausenden gemessen werden kann (eine Studie berichtete über eine Rate von so viel wie 1,8 pro 1000 Personen ² ). Dies bedeutet, dass der potenzielle Markt für Valbenazin groß ist, insbesondere wenn einige Kliniker beginnen, Valbenazin "off-label" nicht nur für die Behandlung von TD, sondern auch für die Prävention zu verwenden. Die potenzielle Marktgröße für Valbenazin ist der Grund, warum ein Pharmaunternehmen die Mühe und die Kosten für die Entwicklung der ersten von der FDA zugelassenen Behandlung für TD unternommen hat, aber die Frage nach den finanziellen Auswirkungen des Starts einer so großen Anzahl von Patienten auf Neue Droge. Gesundheitssysteme, Versicherungsunternehmen und Regierungsbehörden werden in den kommenden Monaten darüber nachdenken müssen.

Der Autor berichtet keine Interessenkonflikte in Bezug auf das Thema dieses Blogposts, einschließlich keine Zugehörigkeit zu Neurocrine Biosciences oder einem anderen pharmazeutischen Unternehmen.

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