Warum Ärzte antidepressive Effekte sehen, die Forscher vermissen

Quelle: Copyright Matthew C. Kramer

Wenn zwischen dem, was praktizierende Ärzte beobachten, und dem, was formale Forschung zeigt, eine Lücke ist, neigen wir dazu, die Ärzte zu zweifeln. Pflegekräfte überschätzen, so denken wir, die Auswirkungen ihrer Behandlungen.

Aber was, wenn – manchmal – ist es die Forschung, die, in konsequenter Weise, in Studie nach Studie irreführt? Eine kürzlich durchgeführte Studie mit kleinen Medikamenten deutet darauf hin, dass das Testen von Antidepressiva zu einer Verzerrung führt, die dazu führen kann, dass Experimentatoren Realitäten übersehen, die Praktizierende jeden Tag sehen.

Die Studie, die von einem Team an der Columbia University und anderswo geleitet wurde, sollte die Auswirkungen hoffnungsvoller Erwartungen auf die Reaktion auf Antidepressiva untersuchen. Die Patientenstichprobe war klein – insgesamt 50 Personen, wohl zu wenige, um uns eine randomisierte Studie zu erlauben -, aber das Set-up war interessant.

Vier Patienten erhielten Placebo. Zwanzig erhielten Celexa (ein Antidepressivum) und es wurde ihnen gesagt, dass sie unter Placebo stehen könnten. Sechsundzwanzig erhielten Celexa "offen"; Sie wussten, dass sie ein hilfreiches Medikament bekamen.

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Wissenschaftler, die glauben, dass die affektive Störung auf Placebo anspricht, behaupten oft, dass die Auswirkungen von hoffnungsvollen Erwartungen besonders stark für Patienten mit leichter bis mittelschwerer schwerer Depression sind. Das sind die, die zu dieser Studie zugelassen wurden.

Zwei Monate später hatte nur ein Patient (von den vier) auf Placebo eine Reaktion gezeigt. Bei den Patienten, die ein Antidepressivum erhielten, aber Zweifel bestanden, betrug die Ansprechrate 45 Prozent. Die "offene Studie" des Antidepressivums ergab eine höhere Response-Rate von 54 Prozent.

Zu wissen, dass Sie Medikamente einnehmen, war hilfreich. Die Veröffentlichung nicht Ergebnisse über die am häufigsten verwendeten Fragebogen, die 17-Punkte-Hamilton Depression Rating-Skala, aber es sah aus, als ob Gewissheit, dass Sie auf eine echte Droge waren in einer oder zwei Symptomen im Wert von zusätzlichen Erleichterung unter den Elementen, dass die Standardmaßnahme umfasst. Dieser Unterschied wird als wichtig angesehen. Das Ergebnis sollte uns vermuten lassen, dass Beobachter von Arzneimittelstudien (bei denen die Teilnehmer wissen, dass sie ein Placebo einnehmen) antidepressive Reaktionen bemerken werden, die im Vergleich zu denen, die Büroexperten (die offen verschreiben) bei ihren Patienten bemerken, erheblich schlechter abschneiden.

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In der Celexa-Studie war der Genesungsverlauf bezeichnend. Wenn Sie an Placebo-Effekte glauben, die durch eine hoffnungsvolle Erwartung funktionieren, können Sie sich vorstellen, dass die Leute sagten, dass sie auf Celexa waren, würden es gleich hinter dem Tor gut machen. Sie haben nicht. Vier Wochen oder länger waren die positiven Wirkungen von Celexa gleichförmig – mehr oder weniger identisch für diejenigen, die sich nicht sicher waren, was ihnen angeboten wurde.

Aus der einzigen Grafik des Berichts geht hervor, dass Celexa erst nach sechs Wochen deutliche Vorteile brachte. Im Text berichten die Autoren über eine achtwöchige statistisch signifikante Outperformance – den Verlust von zusätzlichen Symptomen bei Nichtbeteiligten. Wie sollen wir dieses Muster interpretieren?

Die traditionelle Herangehensweise an Antidepressiva besteht darin, dass ihr Haupteffekt – ein bemerkenswerter Rückgang des Grades der Depression – in diesem Zeitraum auftritt, beginnend oder nach vier Wochen. Es sieht so aus, als ob für Menschen mit nicht schweren schweren Depressionen das Bewusstsein, Medikamente zu nehmen – in dem Wissen, dass sie solide Hilfe bekommen – erst dann einen Unterschied macht, wenn das Antidepressivum eine erhebliche Verbesserung selbst bewirkt hat.

Beginnend in den 1990er Jahren stellten die Forscher fest, dass Patienten in Studien, in denen zwei wirksame Arzneimittel verglichen wurden, bei denen die Patienten sicher waren, dass sie nützliche Medikamente erhielten, in Vergleichsstudien zwischen einem Medikament und einer Placebopille besser abschnitten als Patienten. Das Phänomen wurde in Depressionsstudien und Studien zur Parkinson-Krankheit beobachtet. Die Ergebnisse inspirierten den Münz- "Lessebo-Effekt", um den korrodierenden Einfluss, den Zweifel auf die Wirkung effektiver Medikamente haben, einzukapseln.

In meinem aktuellen Buch "Normalerweise gut" verbinde ich eine Diskussion über Lessebo-Effekte mit einer Einführung in die Theorien eines Oxford-Psychiaters, Philip Cowen, über die Genesung von Depressionen. Cowen glaubt, dass Antidepressiva den Kontext für den Fortschritt schaffen. In einem frühen Stadium beginnen sie, Patienten von Hoffnungslosigkeit zu befreien – von einer fixierten negativen Perspektive auf das Selbst und ihre Umgebung. Als Reaktion darauf verhalten sich die Patienten anders. Sie treten wieder in den sozialen Bereich ein, funktionieren besser bei der Arbeit, werden ermutigt, notieren sich den Fortschritt und verstärken und vervollständigen die Wirkung von Medikamenten.

Cowen schreibt: "Nach dieser Ansicht werden [günstige] Wirkungen von Antidepressiva auf emotionale Befangenheit schnell gesehen, aber die Übersetzung dieser Veränderungen in eine verbesserte subjektive Stimmung braucht Zeit, da der Patient lernt, auf diese neue, positivere soziale und emotionale Perspektive zu reagieren der Welt."

Was aber, wenn Patienten bezweifeln, dass sie echte Hilfe bekommen? Der Lessebo-Effekt wird sie davon abhalten, eine frühe Verbesserung direkt aufgrund von Medikamenten zu erarbeiten. Zweifelhafte Patienten werden weniger dazu neigen, Freunde anzurufen und so weiter.

In ihrem Bericht erkennen die Columbia-geführten Autoren diese Art der Interpretation an: "[E] xpectancy kann zu einer graduelleren Depressionsverbesserung durch indirekte Mechanismen führen, wie zum Beispiel die Steigerung der Verhaltensaktivierung, die Verbesserung der Medikationskonformität oder die Verbesserung der therapeutischen Allianz zwischen den Patient und Arzt. Angesichts des verzögerten Zeitverlaufs scheinen Daten aus dieser Studie darauf hinzudeuten, dass indirekte Mechanismen wahrscheinlich eine Rolle bei der Vermittlung von Erwartungseffekten bei Depressionen spielen. "

Die Forscher – das Team enthält einige beharrliche Vertreter des Placebo-Effekts – bieten alternative Erklärungen, die freundlicher mit der Vorstellung sind, dass Pillen über eine hoffnungsvolle Erwartung funktionieren. Wenn jedoch Cowen-artige Ausarbeitung und (störende) Lessebo-Effekte im Spiel sind, ist es nicht notwendig, Placebo- Maßnahmen zur Erklärung der Ergebnisse der Studie zu ergreifen. Das wichtigste Ergebnis des Columbia-Experiments ist, dass Offenheit darüber, wer was macht, nur in dem Zeitrahmen, der normalerweise mit früheren antidepressiven Maßnahmen verbunden ist, einen Unterschied macht.

Wenn die Unsicherheit die Bereitschaft der Patienten beeinträchtigt, frühe Fortschritte in substantielle Veränderungen zu überführen, werden traditionelle randomisierte Studien, bei denen Dummy-Pillen zum Einsatz kommen, zu niedrig einzuschätzenden Wirksamkeitsschätzungen führen. Es ist nicht so, dass Praktiker getäuscht werden, es ist das, was Experimentatoren sein können, weil das Design von Standard-Medikamentenstudien eine künstliche Belastung für Patienten im Verlauf ihrer Genesung darstellt.

Ein weiterer Gedanke: Die neue Studie legt nahe, dass traditionelle Forschung unser Gesamtverständnis von Antidepressiva verzerren könnte. Nach der Vorstellung von Cowens Theorien eröffne ich eine Diskussion über "inhärente Wirksamkeit". Wenn ein Antibiotikum den Prozess der Abtötung von Bakterien beginnt und das Immunsystem des Patienten seine Arbeit beendet, werden wir die resultierende Erholung der inhärenten Wirksamkeit zuschreiben von der Droge? Normalerweise alles. Wenn ein Antidepressivum die Widerstandsfähigkeit des Gehirns oder des Geistes wiederherstellt und einen Patienten dazu bringt, sich (zu Hause und am Arbeitsplatz) so zu verhalten, dass eine Stimmungsstörung weiter bekämpft wird, wie viel von einer resultierenden Remission sollten wir der Heilungskraft des Medikaments zuschreiben? Die Frage ist schwierig, aber man kann für die einfachste Antwort argumentieren: alles.

Durch dieses Konto wird ein intaktes Immunsystem und ein einigermaßen gutartiges soziales Umfeld benötigt, um die Heilung zu beschleunigen. Aber wir messen Behandlungen danach, wie sie unter erwartbaren Bedingungen wirken.

Randomisierte Studien sollen die inhärente Wirksamkeit einer Behandlung testen. Wenn es um Antidepressiva geht, können sie bei dieser Arbeit versagen. Das Forschungsdesign, das die Verwendung von Dummy-Pillen beinhaltet, löst Zweifel aus, ein verwirrender Faktor, der die Experimentatoren vor dem Einfluss eines Schlüsselfaktors für die inhärente Wirksamkeit, den selbstbewussten Wiedereintritt der Patienten in die Welt, blind macht.

Postscript: Ein Leser hat richtig angemerkt, dass eine Antwortquote von 54 Prozent nichts ist, worüber man nach Hause schreiben könnte. In diesem Beitrag geht es nicht um die absolute Wirksamkeit von Antidepressiva, aber wenn man die Zahlen liest, ist die Sorge natürlich. Die niedrige Zahl bezieht sich auf den aktuellen Stand der Drogenprüfung, über den ich in " Ordinary Well" ausführlich diskutiere. (Ich besuche eine kommerzielle Drogenteststelle in den Vororten und fahre mit dem Van, der die Studienteilnehmer aus der Innenstadt holt.)

Da Menschen mit Zugang zu medizinischer Versorgung auch einen zuverlässigen Zugang zu wirksamen generischen Antidepressiva haben, ist es schwierig geworden, repräsentative Patienten für Studien zu gewinnen, bei denen die Chance besteht, dass sie Placebo erhalten. Ein früherer offener Versuch – kein Placebo – in der Grundversorgung bietet eine wohl gerechtere Darstellung der klinischen Wirksamkeit von Celexa. Ich möchte nicht für "Completer" -Daten plädieren (Berechnungen basieren auf Patienten, die an der gesamten Studie teilnehmen), aber nach sechs Monaten hatten 93% der Patienten, die mit dem Programm geblieben waren, geantwortet – also das ist das High-End-Zahl für die Rücklaufquote an Celexa.