Harvard-Studie findet genetische "Toggle Switch" für Geselligkeit

Mittelhirn (in rot) ist der Sitz des ventralen tegmentalen Bereichs (VTA), der einen genetischen "Kippschalter" für Geselligkeit aufnehmen kann.

Quelle: Wikimedia Commons / Biowissenschaftsdatenbank

Forscher des Beth Israel Deaconess Medical Centers (BIDMC) der Harvard Medical School haben neue Einblicke in die genetischen und neuronalen Schaltkreise erhalten, die zur Beeinträchtigung der Soziabilität in spezifischen Mausmodellen der Autismus-Spektrum-Störung (ASD) beitragen können.

Unter Verwendung "chemogener" Werkzeuge in lebenden Mäusen fanden die Forscher heraus, dass die Erhöhung des UBE3A-Gens einen Glutamat-basierten Synapsen-Organisator namens "CBLN1" herunterreguliert, was die Soziabilität in Mäusen und vermutlich Menschen zu hemmen scheint. Die Ergebnisse vom März 2017 wurden heute in der Zeitschrift Nature veröffentlicht .

Das Forschungsteam unter der Leitung von Matthew P. Anderson, Associate Professor in den Abteilungen für Pathologie und Neurologie und Direktor für Neuropathologie am BIDMC, konnte zeigen, wie UBE3A die neurobiologische Kontrolle der Soziabilität beeinflusst, wie ein "Kippschalter" durch komplexe neuronale Mechanismen.

In früheren Untersuchungen zeigte das Team von Anderson, dass Mäuse, die mit zusätzlichen Kopien des UBE3A-Gens manipuliert wurden, eine beeinträchtigte Soziabilität zeigten. Bemerkenswerterweise ist das Fehlen des UBE3A-Gens beim Menschen mit einer seltenen genetischen und neurologischen Erkrankung verbunden, die als "Angelman-Syndrom" (AS) bezeichnet wird und durch übermäßige Soziabilität und andere Symptome gekennzeichnet ist.

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Im Jahr 1965 erkannte Dr. Harry Angelman zuerst das Angelman-Syndrom, das Symptome wie die Unfähigkeit hervorruft, willkürliche Bewegungen (Ataxie), ruckartige Bewegungen der Arme und Beine zu koordinieren; sowie eine erhöhte Geselligkeit, eine freudige Stimmung und unprovozierte Episoden von Lachen oder Lächeln. Die beim Angelman-Syndrom beobachteten fein abgestimmten Bewegungs- und Gleichgewichtsstörungen werden allgemein als mit Defiziten im Kleinhirn (lat. "Little brain") in Verbindung stehend betrachtet.

Nach der Analyse und dem Vergleich von Interaktionen zwischen den UBE3A – Genen und anderen Genen, die bei menschlichem Autismus verändert wurden, beobachteten die Forscher, dass erhöhte Mengen von UBE3A eine Familie von Genen, die sogenannten "Cerebellin Gene", reprimieren. Diese Gene interagieren mit anderen Autismus – Genen, um glutamaterge Synapsen zu bilden Verbindungen, wo Neuronen über den Neurotransmitter Glutamat kommunizieren.

Andersonet al. hat sich speziell auf Cerebellin 1 (CBLN1) als möglichen Vermittler der UBE3A-Effekte konzentriert. Wenn sie CBLN1 in Glutamat-Neuronen deletierten, erzeugten sie dieselbe verschlechterte Soziabilität, die durch erhöhte UBE3A erzeugt wurde.

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Andere Studien haben gezeigt, dass CBLN1 für die Synapsenintegrität und die synaptische Plastizität während der Synapsenbildung im Kleinhirn erforderlich ist. CBLN1 ist auch essentiell für die Bildung und Aufrechterhaltung von parallelen Fasern und Purkinje-Zellsynapsen im Kleinhirn. In einer Erklärung an BIDMC sagte Anderson:

"Die Auswahl von Cerebellin 1 aus Hunderten anderer potenzieller Ziele war etwas wie ein Vertrauensvorschuss. Als wir das Gen löschten und in der Lage waren, die sozialen Defizite zu rekonstruieren, wurde uns klar, dass wir das richtige Ziel erreicht hatten. Cerebellin 1 war das von UBE3A reprimierte Gen, das seine Wirkung zu vermitteln schien. "

Für ihre neueste Studie führten die BIDMC-Forscher verschiedene Gehirnkartierungsexperimente durch, um herauszufinden, wo die mit der Soziabilität verbundenen Gen-Interaktionen im Gehirn stattfinden. Durch eine Vielzahl von Experimenten wurde der ventrale Tegmentum (VTA) -Mittelhirnabschnitt des Hirnstamms verfeinert.

Chemogenetische Techniken erlaubten den Forschern, eine bestimmte Gruppe von Neuronen in der VTA ein- und auszuschalten. Indem sie diese Neuronen einschalteten, steigerten die Forscher die Soziabilität. Umgekehrt reduzierte die Abwendung dieser Neuronen die Soziabilität. Interessanterweise wird die VTA allgemein als Belohnungszentrum betrachtet, das eine Rolle bei Sucht- und Drogenmissbrauch spielt.

In seiner Stellungnahme an BIDMC erläuterte Anderson die Ergebnisse seiner jüngsten Studie:

"In dieser Studie wollten wir herausfinden, wo im Gehirn dieses soziale Verhaltensdefizit entsteht und wo und wie die Zunahme des UBE3A-Gens es unterdrückt. Wir hatten Werkzeuge in der Hand, die wir selbst gebaut haben. Wir führten das Gen nicht nur in bestimmte Hirnregionen der Maus ein, sondern konnten es auch auf bestimmte Zelltypen ausrichten, um zu testen, welche bei der Regulation der Soziabilität eine Rolle spielten.

Diesen Sitz der Geselligkeit haben wir an einen überraschenden Ort kartiert. Die meisten Wissenschaftler hätten gedacht, sie würden im Kortex stattfinden – in dem Bereich des Gehirns, in dem sensorische Verarbeitung und motorische Befehle stattfinden -, aber tatsächlich finden diese Interaktionen im Hirnstamm statt, im Belohnungssystem.

Wir waren in der Lage, die Geselligkeit durch die Hemmung dieser Neuronen aufzuheben, und wir konnten die Soziabilität vergrößern und verlängern, indem wir sie anschalten. Also haben wir einen Kippschalter für Geselligkeit. Es hat einen therapeutischen Geschmack; Eines Tages könnten wir das vielleicht in eine Behandlung umsetzen, die Patienten hilft. "

Als Anderson und Kollegen die Gehirne der Mäuse, die für Autismus modelliert wurden, mit denen von normalen ("Wildtyp") Mäusen verglichen, beobachteten sie, dass die erhöhten UBE3A-Genkopien mit fast 600 anderen Genen interagieren.

In einer weiteren Versuchsreihe demonstrierten Anderson und Kollegen eine noch eindeutigere Verbindung zwischen UBE3A und CBLN1 in Bezug auf Anfälle. Anderson und Kollegen fanden heraus, dass das Deletieren von UBE3A (stromaufwärts von Cerebellin-Genen) die durch Anfälle induzierten sozialen Beeinträchtigungen und die Fähigkeit eines Anfalls, CBLN1 zu unterdrücken, verhinderte.

In ihrer Studie schreiben die Autoren: "Anfallsbedingte Defizite sind UBE3A-abhängig. CBLN1 wird auch durch erhöhte neuronale Aktivität im Kleinhirn in Kultur nach Depolarisation und in vivo nach Status epilepticus unterdrückt. Daher haben wir getestet, ob wiederkehrende Anfälle CBLN1 und Soziabilität gleichzeitig unterdrücken können. "

Krampfanfälle sind ein häufiges Symptom bei Menschen mit der UBE3A-bezogenen Art von Autismus. Wenn Anfälle schwerwiegend sind, beeinträchtigen sie auch die Soziabilität. Andersons Team vermutete, dass diese Anfalls-induzierte Beeinträchtigung der Soziabilität das Ergebnis der Unterdrückung der Cerebellin-Gene war. Die Forscher schlussfolgern, dass genetische Interaktionen in glutamatergen VTA-Neuronen die Soziabilität durch Herunterregulierung von CBLN1 beeinträchtigen können.

"Wenn Sie UBE3A wegnehmen, können Anfälle Geselligkeit oder Cerebellin nicht unterdrücken", sagte Anderson. "Die Kehrseite ist, wenn Sie nur ein wenig mehr UBE3A haben – als eine Untergruppe von Menschen mit Autismus – und Sie kombinieren dies mit weniger schweren Anfällen, können Sie einen vollständigen Verlust von sozialen Interaktionen bekommen."

Die bahnbrechenden neuen Erkenntnisse von Anderson und seinen Kollegen von BIDMC erweitern unser Verständnis der neuronalen Schaltkreise, die die Soziabilität fördern. Hoffentlich wird die zukünftige Forschung zu UBE3A und CBLN1 zu gezielten Interventionen führen, die Menschen mit Autismus-Spektrum-Störungen und dem Angelman-Syndrom helfen können, atypische Symptome der Soziabilität zu verbessern.