Molekül im Kleinhirn Spurs Brain Cell Gewinner und Verlierer

Progranulin aus Purkinje-Zellen wirkt dem Schnittprozess im Kleinhirn entgegen.

Progranulin, das aus Purkinje-Zellen (PC) stammt, wirkt der Eliminierung der Synapsen entgegen und verstärkt die stärkste (Gewinner) Kletterfaser (CF). Progranulin wirkt auf die Entwicklung von CF-Synapsen vom 11. bis 16. postnatalen Tag unabhängig von Semaphorin3A, einem weiteren retrograden Signalmolekül, das der CF-Synapsenelimination entgegenwirkt. Progranulin, das von PCs stammt, wirkt retrograd auf seinen mutmaßlichen Rezeptor Sort1 auf CFs. Verlierer-CFs werden durch Progranulin-Sort1-Signal und Semaphorin3A-PlexinA4-Signal aufrechterhalten, aber sie werden schließlich durch “Eliminationssignale” wie Semaphorin7A und vom Gehirn stammenden neurotrophen Faktor (BDNF) beschnitten.

Quelle: 2018 Masanobu Kano.

Zum ersten Mal haben Wissenschaftler der Universität Tokio herausgefunden, dass ein Molekül aus Purkinje-Zellen im Kleinhirn, “Progranulin” genannt, die stärkste (“Gewinner”) Kletterfaser verstärkt und der sonst im Gehirn auftretenden Synapsenbeseitigung entgegenwirkt Geburt. Obwohl diese Studie an Mäusen durchgeführt wurde, spekulieren die Forscher, dass Progranulindysfunktion zu atypischem “Beschneiden” von Nervenfasern und Verbindungen führen kann, die verschiedenen neurologischen Störungen beim Menschen zugrunde liegen, von Autismus bis zu frontotemporaler Demenz. Die Ergebnisse wurden am 1. Februar 2018 in der Zeitschrift Neuron veröffentlicht.

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Während der typischen frühen Entwicklung ist jede Purkinje-Zelle mit mehreren Kletterfasern verbunden. Wenn das gesunde Kleinhirn reift, werden synaptische Inputs typischerweise eliminiert, bis es nur eine Kletterfasereingabe pro Purkinje-Zelle gibt. Sowohl die Beseitigung redundanter Synapsen als auch die Anreicherung wichtiger Synapsen sind der Schlüssel zur Optimierung unserer neuronalen Schaltkreise sowohl im Leben als auch im Sport.

Leider können bestimmte genetische Mutationen und Umweltfaktoren die Beschneidung und Plastizität von Purkinje-Zellen stören, was zu viel synaptischen Verbindungen oder nicht annähernd genug führen kann. Wenn man sich an einem Ende dieser Extreme befindet, kann dies zu einer Vielzahl von neurologischen und neuropsychiatrischen Erkrankungen führen.

Wenn der typische neuronale Beschneidungsprozess gestört ist – und die zerebellären Funktionen nicht gestrafft werden – können Purkinje-Zellen leicht von zu viel Hintergrundrauschen und Informationsüberlastung abkürzen. Dies hilft zu erklären, warum Purkinje-Zell-Dysfunktion die Ursache vieler Symptome ist, die bei Autismus-Spektrum-Störungen beobachtet werden. (Weitere Informationen finden Sie unter “Autismus, Purkinje-Zellen und das Kleinhirn sind miteinander verflochten.”)

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Idealerweise liefert jede Kletterfaser einen robusten, exzitatorischen Eingang in das Kleinhirn, der in seiner entsprechenden Purkinje-Zelle einen starken EPSPSpitzenimpuls (excitatory postsynaptic potential) auslöst. Diese Dynamik macht die Partnerschaft von Kletterfasern und Purkinje-Zellen zu einer zentralen Aufgabe für die Feinabstimmung und Koordination von Muskelbewegungen bei alltäglichen Aktivitäten, beim Spielen eines Musikinstruments, beim Servieren eines Tennisballs usw.

Zusätzlich zur Koordination motorischer Fähigkeiten gibt es eine wachsende Zahl von Belegen, die zeigen, dass afferente Kletterfasersysteme eine Schlüsselrolle bei sensorischen Prozessen und kognitiven Aufgaben spielen, die oft unabhängig von bewusster Wahrnehmung funktionieren. (Weitere Informationen finden Sie unter “Wie vermag das Gehirn unbemerkt automatisierte Fähigkeiten?”)

Unter Verwendung eines Cerebellum-Mausmodells, das ohne Progranulin entwickelt wurde, fanden Masanobu Kano und sein Kano-Laborteam heraus, dass Kletterfasern in Abwesenheit dieses Moleküls schneller eliminiert wurden (wie in den obigen Diagrammen zu sehen ist).

“Unter mehreren Kletterfasern, die jede Purkinje-Zelle im neonatalen Cerebellum innervieren, wird eine einzelne Kletterfaser während des gesamten Lebens eines Tieres gestärkt und aufrechterhalten, während die anderen Kletterfasern geschwächt und schließlich eliminiert werden”, sagte Kano in einer Erklärung. “Unser Ziel war es, ein neues Molekül zu identifizieren, das an der Verstärkung und Erhaltung von Einzelkletterfaser-Inputs beteiligt ist.”

Das zugrundeliegende Prinzip der Neuroplastizität beruht auf einem “Nutzen oder Verlieren” -Typ des “Neuraldarwinismus”, der synaptische Verbindungen aufgrund der Zweckmäßigkeit jeder Verbindung stärkt oder schwächt. Genau wie die Kultivierung eines Bonsai-Baumes einen konstanten Schnitt erfordert, um die Nährstoffe umzulenken, um bestimmte Zweige zu stärken, werden neurale Verbindungen über komplexe molekulare Mechanismen, die das Wachstum verstärken oder ihnen entgegenwirken, beschnitten oder genährt.

Kleinhirn (Latein für “kleines Gehirn” oder “kleines Großhirn”) in rot. “Kleinhirn” ist das Schwesterwort für “zerebral” und bedeutet “im Kleinhirn befindlich oder im Kleinhirn befindlich”.

Quelle: Wikipedia / Biowissenschaftsdatenbank

Was sind die Ursprünge des Neuraldarwinismus und das Konzept des Neuralschnitts?

Einer der ursprünglichen Pioniere des Neuraldarwinismus war der Nobelpreisträger Gerald Edelman. Im Jahr 1978, Edelmann Co-Autor ein bahnbrechendes Buch, The Mindful Gehirn: Kortikale Organisation und die Gruppenselektive Theorie der höheren Gehirnfunktion (MIT Press) mit Vernon B. Mountcastle der Johns Hopkins School of Medicine, die viele als “Vater von Neurowissenschaften. ”

Die Theorie der “neuronalen Gruppenauswahl” hat drei Hauptkomponenten:

1. Entwicklungsauswahl: Die anatomische funktionelle Konnektivität innerhalb des Gehirns ist ein selektives “mechanochemisches” Ereignis, das auf epigenetischer Ebene während der frühen Entwicklung auftritt.

2. Erfahrungsauswahl: Postnatale Verhaltenserfahrungen verstärken oder schwächen synaptische Verbindungen zwischen neuronalen Gruppen.

3. Reentry: Im Laufe der Zeit, verschiedene Grade der Verstärkung von einem “neuronalen Chor” ermöglichen räumlich-zeitliche Genauigkeit als Reaktion auf reale Interaktionen.

“Chinese Fan” Aussehen der Purkinje Zellen macht sie sehr auffällig

Purkinje-Zellen (die größten und markantesten Neuronen im menschlichen Gehirn) sind nach Johannes Purkinje benannt. Er identifizierte diese einzigartigen chinesischen fächerförmigen Neuronen und ihre Fasern erstmals 1837. Dr. Purkinje war auch die erste Person, die erkannte, dass jeder Mensch einzigartige Fingerabdrücke hat. Er hatte eine Vorliebe dafür, scheinbar offensichtliche Dinge zu demaskieren, die alle anderen übersehen hatten.

Zeichnung von Purkinje-Zellen (A) und Körnerzellen (B) aus Tauben-Kleinhirn von Santiago Ramón y Cajal. Diese Abbildung ist auf S. gedruckt. 120 von “Der Weg des Athleten: Schweiß und die Biologie der Glückseligkeit” (St. Martins Press) in einem Abschnitt mit dem Untertitel: “Purkinje Zellen: Der Schlüssel zum Muskelgedächtnis.”

Quelle: Santiago Ramón y Cajal, 1899. Instituto Santiago Ramón y Cajal, Madrid, Spanien

Durch Sport und körperliche Höchstleistung ist es wichtig, dass Athleten die zentrale Rolle der Purkinje-Zellen und des Kleinhirns bei der Beherrschung fein abgestimmter motorischer Fähigkeiten und des impliziten Muskelgedächtnisses kennen.

Schmahmanns “Dysmetria of Thought” Hypothese: Ein Cerebellar Game Changer

Historisch gesehen glaubten die meisten Experten, dass das Kleinhirn und die Purkinje-Zellen bei nichtmotorischen zerebralen Prozessen keine Rolle spielten. Diese veraltete Fehlwahrnehmung unseres “kleinen Gehirns” und der Purkinje-Zellen entwickelt sich jedoch schnell weiter.

Es gibt eine wachsende Zahl von Beweisen aus dem 21. Jahrhundert, die Jeremy Schmahmanns bahnbrechende “Dysmetria of Thought” Hypothese (1998) unterstützen, die postuliert, dass bestimmte Regionen des Kleinhirns unser Denken feinabstimmen und koordinieren, ähnlich wie andere Regionen der Welt Cerebellum Feinabstimmung und Koordination von Muskelbewegungen.

Schmahmann ist Professor für Neurologie am Massachusetts General Hospital der Harvard Medical School und ein visionärer Vordenker für Ataxie und Kleinhirn. Das Motto seiner MINDlink Foundation lautet “Das Kleinhirn mit den Kuren verbinden”.

Das “Schmahmann-Syndrom” (auch als “Cerebellar Cognitive Affective Syndrome” oder CCAS bezeichnet) bezieht sich auf Defizite in den kognitiven Bereichen exekutiver Funktion, räumlicher Kognition, Sprache und Verhalten, die auf einer Schädigung des Kleinhirns beruhen.

Die neueste Entdeckung über Purkinje-Zellen, Progranulin und Neuraldarwinismus von Kano et al. Es ist von Bedeutung, weil die Forscher ein spezifisches Molekül ausfindig gemacht haben, das die “Gewinner” und “Verlierer” der Kletterfasern während des Kleinhirnschnittprozesses verstärken oder ihnen entgegenwirken kann.

“Unsere Ergebnisse geben einen neuen Einblick in die Rolle von Progranulin im sich entwickelnden Gehirn”, sagte Kano. “Wir werden weiterhin nach Molekülen suchen, die an der Synapsenelimination im sich entwickelnden Kleinhirn beteiligt sind, und letztendlich wollen wir ganze Signalkaskaden für die Synapseneliminierung aufklären.”

Zukünftige Forschungen von Masanobu Kano und seinem Team werden sich darauf konzentrieren, wie das Progranulinmolekül effektiv manipuliert werden kann. Obwohl so vieles über das Kleinhirn und die Purkinje-Zellen ein Rätsel bleibt, sind die Forscher des Kano-Labs optimistisch, dass Interventionen, die die Signalgebung von Progranulin beeinflussen, eines Tages dazu beitragen könnten, eine Vielzahl von neurologischen und neuropsychiatrischen Erkrankungen zu behandeln.

Verweise

Naofumi Uesaka, Manabu Abe, Kohtarou Konno, Maya Yamazaki, Kazuto Sakoori, Takaki Watanabe, Tzu-Huei Kao, Takayasu Mikuni, Masahiko Watanabe, Kenji Sakimura und Masanobu Kano. “Retrograde Signalübertragung von Progranulin zu Sort1 wirkt der Synapsenelimination im sich entwickelnden Kleinhirn entgegen.” (Veröffentlicht: 1. Februar 2018) Neuron DOI: 10.1016 / j.neuron.2018.01.018

Jeremy D. Schmahmann und Janet C. Sherman. “Das zerebelläre kognitiv-affektive Syndrom.” Gehirn: Ein Journal für Neurologie (1998) DOI: 10.1093 / brain / 121.4.561

Schmahmann, Jeremy D. “Dysmetria des Denkens: Klinische Folgen der zerebellären Dysfunktion auf Kognition und Affekt.” Trends in Cognitive Sciences (1998) DOI: 10.1016 / S1364-6613 (98) 01218-2