Lab-Grown Purkinje Neuronen helfen, einige Autismus-Mysterien zu entschlüsseln

Harvard-Forschung gibt Hinweise auf Autismus und Purkinje-Zellen im Kleinhirn.

Dieses Purkinje-Neuron wurde von Patienten mit tuberöser Sklerose und Modelleigenschaften der Erkrankung auf zellulärer und molekularer Ebene abgeleitet. Sundberg und Kollegen erzeugten zunächst induzierte pluripotente Stammzellen (iPSCs) aus den Blutzellen oder Hautzellen von Patienten, differenzierten sie dann zu neuralen Vorläuferzellen und schließlich zu Purkinje-Zellen.

Quelle: Mit freundlicher Genehmigung von Maria Sundberg, PhD, Sahin Laboratory, Boston Children’s Hospital

Forscher an der Harvard Medical School züchten Purkinje-Neuronen im Labor und entdecken neue Hinweise zur Autismus-Spektrum-Störung (ASD). Eine neue Studie aus dem Sahin Lab im Boston Children’s Hospital identifiziert mehrere Merkmale, die in Lab-gewachsenen Purkinje-Zellen gefunden wurden und helfen könnten, zu erklären, wie sich ASD auf zellulärer und molekularer Ebene entwickelt. Diese Ergebnisse wurden am 15. Februar 2018 in der Fachzeitschrift Molecular Psychiatry veröffentlicht .

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Es gibt einen wachsenden Berg von Beweisen, der Autismus und Dysfunktionen des Kleinhirns (lat. “Kleines Gehirn“) im frühen Leben verbindet. Bis vor kurzem blieben jedoch die molekularen Mechanismen, die diesen zerebellären Defiziten auf zellulärer Ebene zugrunde liegen, rätselhaft. (“Kleinhirn” bedeutet “von oder in Bezug auf das Kleinhirn.”)

Was die neue Studie von Mustafa Sahin und seinem Team bei HMS bahnbrechend macht, ist die Verwendung der Stammzelltechnologie, um zerebelläre Purkinje-Zellen von Patienten mit einem genetischen Syndrom namens tuberöser Sklerose-Komplex (TSC) zu schaffen. Patienten mit TSC zeigen oft ASD-ähnliche Merkmale. Zum Beispiel zeigen Autopsien von Patienten, die entweder an TSC oder ASD litten, eine dramatische Reduktion von Purkinje-Zellen im Vergleich zur allgemeinen Bevölkerung.

Im Jahr 2012 hat das Sahin Lab ein Mausmodell geschaffen, das das TSC-Gen (Tsc1) in Purkinje-Zellen ausknockt. Nachfolgende Studien zeigten soziale Defizite und andere ASD-ähnliche Verhaltensweisen bei diesen Mäusen. Für ihre neueste Forschung wollten Sahin und sein Team eine Humanstudie durchführen, indem sie Purkinje-Zellen, die von Patienten mit TSC stammten, die ASD-ähnliche Merkmale aufwiesen, zusammen mit einer Kontrollgruppe entwickelten.

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“In der Entwicklung sind Stammzellen-abgeleitete Neuronen nahe an einem fötalen Zustand, rekapitulierende frühe Differenzierung von Zellen”, erklärte Maria Sundberg, der erste Autor des Papiers, in einer Aussage.

Wenn Sundberg et al. verglichen die im Labor gezüchteten Purkinje-Zellen, die von nicht betroffenen Personen (Eltern oder geschlechtsangepasste Kontrollen) stammten, mit Zellen von solchen mit einer TSC-Mutation, fanden sie strukturelle Abnormitäten in Dendriten und beeinträchtigte synaptische Entwicklung.

“Wir haben Veränderungen gesehen”, sagte Sahin. “Die Zellen sind größer und feuern weniger als Kontrollzellen – genau das, was wir im Mausmodell sehen.” Die detaillierte Analyse der Purkinje-Zellen zeigte auch eine Überaktivierung des Zellwachstumsweges mTOR und verringerte die Produktion von zweien Proteine, die für die Kommunikation zwischen Neuronen und Neuronen wichtig sind.

Als die Forscher schließlich bestimmte Gene verglichen, die in Purkinje-Zellen von TSC-Patienten “angeschaltet” waren, stellten sie unerwartet fest, dass diese von Patienten abgeleiteten Purkinje-Zellen eine verminderte Produktion von FMRP zeigten, einem Protein, das mit dem Fragilen-X-Syndrom assoziiert ist. “Diese Bedingungen können einen gemeinsamen Downstream-Pfad haben”, sagte Sahin.

Die neueste Studie aus dem Sahin-Labor ist von Bedeutung, da sie das erste Mal ist, dass Forscher im Labor gewachsene Purkinje-Zellen mit Stammzellen von TSC-Patienten herstellen. In zukünftigen Studien planen Sahin und sein Team, eine größere Anzahl von Patienten-abgeleiteten Zellen aus verschiedenen Kohorten zu generieren, um weitere Hinweise auf den Zusammenhang zwischen Autismus, Purkinje-Zellen und dem geheimnisvollen Kleinhirn zu finden.

Interessanterweise identifizierte eine weitere Studie von Neurowissenschaftlern der Universität Tokyo im Februar 2018 ein Molekül aus Purkinje-Zellen im Kleinhirn, genannt “Progranulin”, das die stärkste Kletterfaser verstärkt und der Beschneidung von Synapsen entgegenwirkt, die normalerweise im Gehirn nach der Geburt auftritt. Für mehr sehen, “Molekül im Kleinhirn Spurs Brain Cell Gewinner und Verlierer.”

Verweise

Maria Sundberg, Ivan Tochitsky, David E. Buchholz, Kellen Winden, Ville Kujala, Kush Kapur, Deniz Cataltepe, Daria Turner, Min-Joon Han, Clifford J. Woolf, Mary E. Hatten, Mustafa Sahin. “Purkinje-Zellen, die von TSC-Patienten abgeleitet sind, zeigen Hypoerregbarkeit und synaptische Defizite, die mit reduzierten FMRP-Spiegeln verbunden sind und durch Rapamycin rückgängig gemacht werden.” Molekulare Psychiatrie (veröffentlicht online: 15. Februar 2018) DOI: 10.1038 / s41380-018-0018-4

Naofumi Uesaka, Manabu Abe, Kohtarou Konno, Maya Yamazaki, Kazuto Sakoori, Takaki Watanabe, Tzu-Huei Kao, Takayasu Mikuni, Masahiko Watanabe, Kenji Sakimura und Masanobu Kano. “Retrograde Signalübertragung von Progranulin zu Sort1 wirkt der Synapsenelimination im sich entwickelnden Kleinhirn entgegen.” (Veröffentlicht: 1. Februar 2018) Neuron DOI: 10.1016 / j.neuron.2018.01.018