Altern, Genetik und DNA-Reparatur

"Der Nachmittag weiß, was der Morgen nie vermutet hat."
– Robert Frost

Das Alter ist die letzte Stufe eines lebenslangen Prozesses biologischer, intellektueller und spiritueller Veränderungen – in vielerlei Hinsicht ist es der Höhepunkt des Lebens. Wenn wir verstehen, dass wir älter werden, hilft es uns, unserer Realität zu begegnen und die Arbeit zu beginnen, unseren Körper, Geist und Geist für die bevorstehende Reise zu stärken.

Im Laufe des letzten Jahrhunderts haben sich Wissenschaftler auf der Suche nach den Mechanismen des Alterns auf die molekularen, zellulären, organischen und sozialen Ebenen der Organisation konzentriert. Keine einzige Theorie hat die beobachteten Phänomene berücksichtigt, aber jede enthält einige verlockende Hinweise. Zwei Hauptlinien des Denkens sind entstanden. Der erste besteht darin, dass der Alterungsprozess hauptsächlich durch Veränderungen verursacht wird, die in unserem genetischen Code programmiert oder vorbestimmt sind. Die zweite ist, dass das Altern im Wesentlichen aus dem Akt des Lebens resultiert – wenn wir durch das Leben gehen, verursachen unsere körperlichen Prozesse und die äußere Umgebung Veränderungen in unseren Genen und der Funktionsweise unserer Zellen und Gewebe. Die Wahrheit ist wahrscheinlich eine Kombination von genetischen und nicht-genetischen Faktoren.

Genetische Programmierung

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Quelle: Mark E. Williams

Es gibt wenig Zweifel, dass genetische Mechanismen das Altern beeinflussen. Verschiedene Arten haben eine sehr unterschiedliche Lebensspanne. Sogar verschiedene Rassen innerhalb der gleichen Spezies zeigen klare Muster in Bezug auf Langlebigkeit.

Im Großen und Ganzen sind Menschen genetisch so verkabelt, dass sie auf dem Höhepunkt ihrer Gesundheit leben, bis wir die Geschlechtsreife erreicht haben. Nach der Fortpflanzungszeit sinkt die Gesundheit allmählich bis zum Tod. In gewisser Weise sind unsere Genetik wie ein Skilift. Sie bringen uns auf den Gipfel und dann können wir entscheiden, welche Art von Fahrt wir von dort wollen. Es kann schnell, aufregend und kurz, oder vielleicht gemächlicher und ereignisreicher sein.

Aber das gilt für deinen ganzen Körper. Was ist mit deinen individuellen Zellen? Haben sie auch eine Lebensdauer? Wenn wir genetisch vorbestimmt sind, zu altern und zu sterben, wie könnte dieser Prozess auf zellulärer Ebene funktionieren?

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Zu Beginn des 20. Jahrhunderts dominierte der Nobelpreisträger Alexis Carrel mit seinem Intellekt, seiner kraftvollen Persönlichkeit und seinem Anspruch, dass Zellen unsterblich seien, das wissenschaftliche Denken seit Jahrzehnten. Sein Beweis war eine Zellkultur von embryonalem Hühnerherz, die mehr als 20 Jahre lebensfähig war, länger als die Lebensdauer eines normalen Huhns. Dieses Phänomen wurde auch in menschlichen Krebszellen beobachtet, von denen bekannt ist, dass sie über Jahrzehnte hinweg bestehen bleiben und sich scheinbar unbegrenzt teilen.

Die Behauptung, dass alle Zellen unsterblich sind, starb 1965, als Leonard Hayflick nachwies, dass normale Zellen eine begrenzte Kapazität zum Teilen haben (etwa 50 Zellteilungen). Nachdem sie diesen Punkt erreicht haben, sterben die Zellen ab oder fallen in einen Zeitraum der Seneszenz, in dem sie metabolisch aktiv bleiben können, aber nicht replizieren können. Die Zellen scheinen die Anzahl der Zellteilungen zu verfolgen, indem sie repetitive Sequenzen an den Enden ihrer DNA-Stränge, Telomere genannt, verwenden. Telomere haben keine genetische Funktion, außer dem Ende des Stranges zu signalisieren. Sie können sie als eine Kette von 50 Punkten am Ende eines Satzes darstellen. Jedes Mal, wenn die DNA kopiert wird, ordnen sich die zwei Stränge, die die Doppelhelix bilden, nicht ganz an. Ein kleiner Ausschnitt wird entfernt, wodurch das Telomer verkürzt wird. Da das Telomer mit jeder aufeinanderfolgenden Replikation abnimmt, erreicht der DNA-Strang schließlich einen Punkt, an dem sich die Zelle nicht mehr teilen kann.

Um diese natürliche Abnahme des Telomers zu erschweren, gibt es Möglichkeiten, die Telomere "künstlich" zu verlängern oder zu verkürzen. Zum Beispiel haben Krebszellen oft einen Mechanismus, der die Telomere lang hält und es dem Tumor ermöglicht, unbegrenzt zu wachsen. Ein solcher Mechanismus ist Telomerase, ein Enzymkomplex, der Telomere verlängert und in etwa 90% der Tumore aktiviert wird. Telomere können auch durch oxidativen Stress von freien Radikalen verkürzt werden (mehr dazu später). In der Tat kann eine Schädigung durch freie Radikale eine stärkere Determinante der Telomerlänge sein als die Anzahl der Zellteilungen. Stress kann auch eine Rolle spielen: Die Telomere von Personen, die sich chronisch gestresst fühlen, sind nur halb so lang wie die Telomere von nicht gestressten Personen. Entzündungen und Vitamin-D-Mangel können auch Telomere verkürzen.

Obwohl wir heute wissen, dass die Telomerlänge den Zellen sagt, wie viele Male sie sich teilen können, ist die Auswirkung dieses Prozesses auf die Gesamtfunktion des menschlichen Körpers weitaus weniger sicher. Es wurde behauptet, dass die Telomerlänge mit Arthritis, Demenz, Osteoporose, Herzerkrankungen und Lebensdauer in Verbindung steht, aber die verfügbaren Beweise unterstützen diese Behauptungen nicht vollständig. Darüber hinaus gibt es in zwei der produktivsten Stammzellfabriken des Körpers, den Zellen, die unseren Darm auskleiden, und denen, die sich in unserem Knochenmark befinden, keine Hinweise auf Zellversagen. Es gibt auch keine Korrelation in Telomerlänge und Alter bei Personen von 38 bis 100 Jahren für jede Blutkomponente. Darüber hinaus haben die meisten Systeme, die am offensichtlichsten vom Altern betroffen sind, wie das Nervensystem, das Sehen, Hören, Muskeln, Knochen und Haut, im Laufe des Lebens kaum Zellteilungen.

Die Schlussfolgerung, die man daraus ziehen könnte, ist, dass es wahrscheinlich eine genetische Komponente für das Altern und die Lebensspanne gibt, und wir verstehen, dass die Telomerlänge die Lebensdauer einzelner Zellen beeinflusst. Wie aber Genetik und Telomerlänge das menschliche Altern in der Praxis tatsächlich beeinflussen, ist nicht gut verstanden. Nach heutigem Kenntnisstand ist der Versuch, das Altern durch Manipulation der Telomerlänge zu beeinflussen, eine unsichere Verwendung von Zeit und Geld.

DNA-Schäden und Reparatur

Es ist durchaus möglich, dass unsere DNA eine gewisse Rolle bei der Alterung spielt, da sie im Laufe des Lebens Schaden erleidet und dieser Schaden schließlich schädlich wird. Eine Reihe von Elementen wie ultraviolettes Licht und freie Sauerstoffradikale können die DNA schädigen, indem sie ihre Sequenz verändern, verschieben oder löschen. Darüber hinaus macht die zelluläre Maschinerie, die unsere DNA reproduziert, manchmal Fehler. Mit etwa 70 Millionen Zellreplikationen pro Tag im menschlichen Körper ist es verständlich, dass zufällige Fehler bei der DNA-Replikation auftreten. Wenn sich DNA-Schäden akkumulieren können, kann die genetische Maschinerie zusammenbrechen, was zu abnormalen Proteinen und anderen zellulären Komponenten führt, die wiederum dazu führen, dass unsere Gewebe und Organe versagen oder schwächen. Die DNA in den Mitochondrien unserer Zellen (das zelluläre "Kraftwerk") ist stärker exponiert und wird daher besonders wahrscheinlich geschädigt, was zu einer verringerten Energieproduktion führt, die die Effizienz und Leistung der Zellen verringert. Der Verlust von zellulärer Energie kann ein grundlegendes Merkmal des Alterns und verschiedener chronischer Zustände sein.

Im Laufe der Zeit haben wir viele Abwehrmechanismen entwickelt, um DNA-Schäden zu identifizieren und zu reparieren. Die DNA-Reparaturrate jeder Person kann zwischen den Zellen variieren und einige Gene, wie z. B. solche, die das Zellwachstum regulieren, werden schneller repariert als andere Gene. Die DNA-Reparaturfähigkeit scheint mit dem Altern verbunden zu sein. Zum Beispiel haben vergleichende Biologen entdeckt, dass die DNA-Reparaturfähigkeit direkt mit der Langlebigkeit von Arten zusammenhängt. Je schneller und effizienter die DNA-Reparatur, desto höher die Lebensdauer. Auf der anderen Seite wurden in einigen Familien mit einer starken Krebserkrankung genetische Mutationen beobachtet, die die DNA-Reparatur beeinträchtigen.

Geschwächte DNA-Reparatur ist ein Merkmal von Krankheiten, die mit so genanntem "beschleunigten Altern" assoziiert sind. Bei einer seltenen Krankheit, genannt Wernersyndrom, stört beispielsweise ein einzelner Gendefekt die DNA-Replikation, wodurch die Telomere wesentlich kürzer werden als normal. Betroffene Menschen zeigen vorzeitige Haarausfall, Katarakte, Atherosklerose, Krebs, Diabetes mellitus und andere mit dem Altern verbundenen Veränderungen. Die Tatsache, dass dieser eine genetische Defekt zu so vielen alternsähnlichen Veränderungen führt, legt nahe, dass beeinträchtigte DNA-Reparaturmechanismen für einige Aspekte des Alterungsprozesses bei gesunden Individuen verantwortlich sein können.