Immungene Expression kann sozialen Status vorantreiben

Eine Studie von wilden Pavianen gibt neue Einblicke in die Entwicklung der sozialen Dominanz.

Nördlich des Berges Kilimanjaro, Wissenschaftler haben über vier Jahrzehnte als Teil des Amboseli Baboon Project mehr als 1.500 Savannenpaviane (Papio cynocephalus) beobachtet.

Quelle: Paul Mannix (Baboon, Amboseli-Nationalpark, Kenia) [CC BY-SA 2.0]

Soziale Hierarchie verursacht psychologischen Stress. Zusammen mit schlechten Ressourcen verursacht Stress das Immunsystem. Es zerstört die Fähigkeit des Organismus, Krankheitserreger abzuwehren, das Wachstum krebserregender Mutationen zu unterdrücken und sich an Umweltschocks anzupassen. Wenn also die Ungleichheit zunimmt, können die Schlechteren ein kürzeres, kränkeres und allgemeineres Elend erwarten als diejenigen an der Spitze. Zumindest war das die Geschichte bis jetzt. Neue Forschungsergebnisse deuten jedoch darauf hin, dass wir zumindest einen Teil dieser Geschichte zurückbekommen haben.

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Laut einer neuen Studie von Primaten in Kenia durch ein Duke-Team von Biologen, kann der hohe soziale Status eine Folge von Veränderungen der Entzündung sein. Das Team entdeckte jedoch die Rolle der Immungenexpression nur bei Männern, während dies den sozialen Status von Frauen nicht erklären konnte. Genetik alleine hat den Dominanzrang nicht vorherbestimmt.

“Wir fanden Signaturen des Dominanzstatus in proinflammatorischen Signalwegen. Aber es gab eine Menge Kontextabhängigkeit. Nicht alle Hierarchien sind gleich “, sagte Jenny Tung, Associate Professor für Biologie und Evolutionäre Anthropologie an der Duke University und Associate Director des Amboseli Baboon Research Project in Kenia.

Wissenschaftler wenden sich oft an die engsten Verwandten unserer Spezies im Tierreich, nicht-menschliche Primaten in freier Wildbahn, um die Beziehung zwischen sozialen Hierarchien und Gesundheit zu verstehen. Eines der ältesten und erfolgreichsten Programme dieser Art ist heute das Amboseli Baboon Research Project in Kenia, wo in den vier Jahrzehnten seit seiner Gründung rund 1.500 Paviane über mehrere Generationen hinweg untersucht wurden. Die Bemühungen begannen, als 1963 ein junges Paar Feldbiologen, Jeanne und Stuart Altmann, durch Kenia und Tansania reisten, um einen Ort zu suchen, an dem sie die Naturgeschichte der Savannenpaviane studieren konnten. Jetzt in Princeton ist Jeanne Altmann Co-Leiterin des Projekts mit Susan C. Alberts von Duke, der Studentin der Paare in den 1980er Jahren. Andere Mitglieder der Gruppe sind Jenny Tung von Duke und Elizabeth Archie von Notre Dame, die beide als Doktoranden bei Alberts ausgebildet wurden.

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Jahrzehntelange Beobachtung von Pavianen in ihrer natürlichen Umgebung erlaubte Forschern, Gruppenhierarchien präzise zu definieren. Laut Tung haben Forscher des Amboseli Pavoon Research Projects seit 1971 täglich Beobachtungen an Savannenpavianen aufgezeichnet. Darüber hinaus ermöglichte der fortgesetzte Zugang zur Population im Amboseli Park es Tungs Team, Blutproben von Pavianen zu sammeln, die sie schon lange kannten Beobachtungen. Um Daten für diese Studie zu sammeln, reiste Tung über einen Zeitraum von vier Jahren mit ihrer Doktorandin Amanda J. Lea, der ersten Autorin der Studie und nun Postdoktorandin an der Princeton University, nach Kenia.

Dank der jüngsten Fortschritte in der Technologie ist Tungs Labor bei Duke heute in der Lage, einen beispiellosen Einblick in die Biologie eines Organismus zu erhalten, nur aus einem Blutstropfen. Um die Richtung der Beziehung zwischen der Regulierung des Immunsystems und dem sozialen Status bei wilden Pavianen zu verstehen, kombinierte das Team Genotypen, Genexpressionsdaten und andere molekulare Marker von 61 Pavianen mit detaillierten Beobachtungsdaten des sozialen Ranges derselben Subjekte in ihrem natürlichen Lebensraum in Amboseli, Kenia. Sie gingen der Frage nach, ob Veränderungen in der Regulierung des Immunsystems der sozialen Statusposition vorausgehen könnten und nicht umgekehrt. Mit anderen Worten, könnte die Expression des Immungens den Dominanzrang bestimmen, anstatt nur davon beeinflusst zu werden?

“Grundsätzlich versuchen wir festzustellen, ob etwas kausal ist und nicht nur korreliert. Eine klassische Methode, dies zu tun, ist ein randomisiertes, kontrolliertes Design, aber wir können wilde Savannenpaviane nicht dazu zwingen, ihre Immungenexpression zu verändern “, sagte Professor Tung.

Anstelle eines randomisierten kontrollierten Designs verwendeten Tung und ihre Kollegen den sogenannten Mendelschen Randomisierungsansatz. “Vielleicht hat die Natur diese Randomisierung für uns gemacht”, erklärt Tung. “Vielleicht gab die Natur den Probanden zufällig verschiedene Gene für die Regulierung des Immunsystems, und diese Gene haben keine Beziehung zur Dominanz.”

Lea erklärt, dass der Mendelsche Randomisierungsansatz seine Wurzeln in der menschlichen Epidemiologie hat. Zum Beispiel können Epidemiologen bei der Beurteilung der Beziehung zwischen Triglyceriden und Herzerkrankungen hohe und niedrige Triglyceridspiegel nicht zufällig verschiedenen Patienten zuordnen. Stattdessen nutzen sie die Tatsache aus, dass Genotypen bei der Geburt randomisiert sind. Nach dem Sortieren von Probanden basierend auf Genen, von denen wir wissen, dass sie das Risiko für hohe Triglyceride tragen, können die Forscher genauer testen, ob Bluttriglyceridspiegel noch eine Herzerkrankung voraussagen. Die zwei Schlüsselannahmen, die diesen Ansatz gültig machen, sind (1) dass spezifische Gene, die tatsächlich verwendet werden, Triglyzeridspiegel im Blut vorhersagen, und (2) dass dieselben Gene nicht tatsächlich mit anderen Faktoren, wie Zugang zu, in Verbindung stehen Gesundheitsfürsorge, die unabhängig von Triglyceridspiegel im Blut eine Herzkrankheit verursachen kann. In Analogie zu ihrer Arbeit gehen die Forscher davon aus, dass Gene die Signalwege des Immunsystems steuern. Sie nehmen auch an, dass Genotypen zufällig bei der Geburt zugewiesen werden, und dass Immungene weder durch Dominanzrang bestimmt werden, noch einen Dominanzrang durch andere Mechanismen als die Funktion des Immunsystems verursachen.

Bewaffnet mit einer Fülle von Verhaltensdaten über Pavian-Hierarchien in freier Wildbahn, begann das Team, diesen Mendelschen Randomisierungsansatz anzuwenden, um zu testen, ob Veränderungen in der Regulierung des Immunsystems den sozialen Status vorantreiben könnten. Unter Verwendung von Blutproben von 61 Pavianen mit verschiedenen Orten in den beobachteten Hierarchien profilierte das Team die DNA der Probanden, um die Genotyp-, sequenzierte RNA zu ermitteln, um die Genexpression zu messen. Sie isolierten weiße Blutkörperchen basierend auf ihren Zelloberflächenrezeptoren und wuchsen sie im Labor, um ihre Reaktion zu untersuchen, wenn sie Lipopolysacchariden, einer Komponente gramnegativer Bakterien, ausgesetzt wurden. Anstatt die Reaktion des gesamten Organismus auf eine Infektion zu beobachten, beobachteten sie präzise Konzentrationen von Biomarkern, die aus einer Exposition gegenüber einem bekannten Antigen resultieren. Die kontrollierte Einstellung des Labors ermöglichte es dem Team, andere potentielle Faktoren auszuschließen, die die Regulierung des Immunsystems verändern, und den Stimulus über Fächer mit unterschiedlichem Dominanzrang in der Wildnis zu standardisieren.

Insgesamt fanden die Experimente heraus, dass Männer mit hohem Status 2.277 Gene hatten, die anders reguliert wurden, und zwar in spezifischer Weise bei Männern mit niedrigem Status. Das Team entdeckte auch, dass diese für das Gen, das für den Toll-like-Rezeptor 4 (TLR4), der für den Nachweis gramnegativer Bakterien verantwortlich ist, kodiert, sowie für eine Reihe von nachgeschalteten, durch TLR4 aktivierten Genen, die eine Rolle spielen, angereichert wurden NFkB-vermittelter proinflammatorischer Weg. Im Gegensatz dazu unterschied sich die Expression von nur 25 Genen zwischen Frauen mit niedrigem und hohem Status. Mehr als nur in der Hierarchie unterscheiden sich die Immunsysteme von niedrig und hochrangigen Männchen unterschiedlich, wenn sie im Labor mit Lipopolysacchariden, einem Bestandteil gramnegativer Bakterien, stimuliert wurden.

Das Team glaubt, dass es kontextabhängige und unterschiedliche natürliche Hierarchien sind, die geschlechtsspezifische Unterschiede erklären, die sie entdeckt haben. Sowohl männliche als auch weibliche Paviane leben in Hierarchien. Tung und ihr Team beobachteten jedoch, dass die Männchen in sehr wettbewerbsfähigen, dynamischen Hierarchien leben, die auf Kampffähigkeiten basieren. Dominante Paviane können jederzeit von untergeordneten Mitgliedern der Gemeinschaft herausgefordert werden, und der Sieger des Kampfes gewinnt neue Dominanz über die Besiegten. Im Gegensatz dazu fand das Team, dass Frauen in relativ stabilen, auf Vetternwirtschaft basierenden Hierarchien leben.

Tung fordert Vorsichtsmaßnahmen, wenn er versucht, die Forschung des Teams auf menschliche Hierarchien anzuwenden. Sie erklärt, dass das primäre Ziel ihrer Forschung darin besteht, die Kosten und den Nutzen von sozialer Arbeit zu verstehen. Sie interessiert sich dafür, wie soziale Widrigkeiten, sozialer Status und soziale Integration mit evolutionären Fitnessmerkmalen von Tieren in Verbindung gebracht werden, deren Hauptmerkmal ihre Fähigkeit ist, ihren genetischen Code zu reproduzieren und an die Nachkommen weiterzugeben.

Aber Tung räumt auch ein: “Wir selbst sind soziale Tiere und es gibt viele Fälle, in denen soziale Strukturen die Gesundheit beeinflussen.” Dieses Phänomen wird von Wissenschaftlern als das soziale Gefälle in der Gesundheit bezeichnet. “Es ist wichtig zu verstehen, unter welchen Bedingungen soziale Gradienten entstehen und welche physiologischen Mechanismen soziale Hierarchien mit Gesundheit und Krankheitsergebnissen verbinden.”

Die Forschung von Tung und ihren Kollegen legt nahe, dass der Grund, warum wir den Zusammenhang zwischen sozialem Status und Gesundheit beobachten, die sogenannte “Gesundheitsauswahl” sein könnte, bei der bestimmte physiologische und molekulare Mechanismen Unterschiede in der Fähigkeit zur Weiterentwicklung in einer sozialen Hierarchie hervorrufen Dominanz erhalten.

Aber interessanterweise warnt dieselbe Forschung, dass jede Verbindung zwischen Gesundheit und sozialer Stellung kontextabhängig ist. Laut Tung und Lea sollte zukünftige Forschung auch darüber nachdenken, wie Hierarchien entstehen, wie dynamisch sie sind, wie sie sich mit konkurrierenden sozialen Hierarchien überschneiden und wie sie sich über Arten hinweg ähnlich oder verschieden sind.

Das Team-Paper ist auf bioRxiv, dem Open-Source-Online-Archiv für biologische Forschungspapiere, veröffentlicht. Der Hauptautor ist Amanda J. Lea und die Senior Autorin ist Jenny Tung. Andere Co-Autoren sind Elizabeth A. Archie, Susan C. Alberts, und ein Team von Forschern des Instituts für Primatenforschung der Staatlichen Museen Kenias: Mercy Y. Akinyi (auch bei Duke), Ruth Nyakundi, Peter Marer, Fred Nyundo und Thomas Kariuki.

Verweise

Lea AJ, Atkinyi, MY, Nyakundi, R., et al. (2018) Dominanz-Rang-assoziierte Immun-Genexpression ist weit verbreitet, geschlechtsspezifisch und ein Vorläufer für einen hohen sozialen Status bei wilden männlichen Pavianen. bioRxiv. https://doi.org/10.1101/366021.

Amboseli Baboon Forschungsprojekt, http://amboselibaboons.nd.edu/