Verlieren Antipsychotika Schizophrenie auf lange Sicht?

Eine häufige Frage von Patienten mit einer neuen Diagnose von Schizophrenie, die auf die anfängliche Behandlung mit Antipsychotika angesprochen haben, ist, ob sie sie für den Rest ihres Lebens weiterhin einnehmen müssen. In diesem Punkt vertreten die meisten Psychiater die konservative Ansicht, dass die meisten Patienten mit Schizophrenie ihre Medikamente für den Rest ihres Lebens einnehmen sollten, um einen Rückfall zu verhindern. Entscheidet sich ein Patient dafür, seine Medikamente abzusetzen, wird empfohlen, dies unter strenger ärztlicher Aufsicht langsam und vorsichtig zu tun.

In den letzten Jahren wurden jedoch gegenteilige Meinungen in der populären Presse verbreitet, was den Eindruck eines wachsenden Gefühls vermittelt, dass antipsychotische Medikationen auf lange Sicht nicht notwendig sind und dass sie sogar die Dinge verschlimmern könnten. Letztes Jahr erschien ein Artikel in der Washington Post mit dem provokativen Titel: "Ein Psychiater denkt, dass manche Patienten ohne Antipsychotika besser dran sind". ¹ Die Autorin, die Psychiaterin Sandra Steingard, beschrieb ihre eigene konservative Sichtweise auf lange Sicht Der antipsychotische Konsum veränderte sich dramatisch, nachdem sie " Anatomy of a Epidemic" von Robert Whitaker gelesen hatte. ² Nachdem sie das Buch gelesen und die darin zitierten Studien rezensiert hatte, stimmte sie Whitakers Ansicht zu, dass Menschen mit Schizophrenie, die auf Antipsychotika bleiben, schlechter abschneiden als diejenigen, die sie absetzen.

Whitaker, von Beruf Wissenschaftsjournalist, hat sich einen Namen gemacht, indem er seine preisgekrönten Bücher über seine eigene Website (robertwhitaker.org) und seinen Blog (madinamerica.org) und in zahlreichen Medieninterviews (siehe zum Beispiel a neues Interview von CBC Kanada hier). Zu seinen Gunsten hat Whitaker eine umfassende Überprüfung der langfristigen Follow-up-Studien ("longitudinal") der Schizophrenie durchgeführt – er kennt die Literatur. Und dennoch wurden seine verschiedenen Argumente von angesehenen Stimmen aus der akademischen Psychiatrie widerlegt, darunter E. Fuller Torrey, Ronald Pies, Daniel Carlat und Andrew Nierenberg. ^3-6

Anstatt einfach auf diese Antworten zu "peilen", möchte ich den spezifischen Anspruch – Whitakers oder anders – sorgfältig untersuchen, dass antipsychotische Medikamente die Schizophrenie verschlimmern. Zur Erinnerung, ich habe Anatomie einer Epidemie gelesen, als sie 2010 herauskam. Aber während meine anfängliche Reaktion von Überraschung und Neugierde der von Dr. Steingard ähnelte, waren meine eigenen Folgerungen ziemlich anders, nachdem ich den Bericht gelesen hatte Daten. Hier ist der Grund.

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Zunächst bin ich Psychiater, spezialisiert auf die Behandlung von hospitalisierten Patienten mit Schizophrenie. Vielleicht für einige, das könnte bedeuten, dass ich von dem psychopharmazeutischen Industriekomplex inhärent voreingenommen bin, aber es bedeutet auch, dass ich von Montag bis Freitag in den letzten 15 Jahren meine Tage damit verbracht habe, die Auswirkungen der antipsychotischen Behandlung bei Patienten unter meinen Augen zu beobachten Pflege. Während einige Psychiater Krankenhausarbeiten mit schweren psychischen Erkrankungen einschüchtern, sage ich oft, dass meine Arbeit relativ einfach ist, weil der häufigste Grund dafür, dass Patienten mit Schizophrenie im Krankenhaus landen, darin besteht, dass sie ihre Medikamente absetzen. Ich habe unzählige Patienten gesehen, denen es gut ging, dass ihre Medikation als ambulante Behandlung einen Rückfall nach dem Absetzen der Medikation nach sich zog, nur um nach dem Neustart im Krankenhaus wieder stabil zu werden. Nach der Entlassung, wenn die Patienten später ihre Medikamente wieder absetzen, finden sie sich wieder im Krankenhaus wieder. Es ist ein Zyklus, der jedem Kliniker, der mit Patienten arbeitet, die an Schizophrenie leiden, nur allzu bekannt ist. Und ja, sie leiden – lassen Sie uns auf irgendwelche romantischen Vorstellungen verzichten, dass Menschen mit Schizophrenie einfach Exzentriker sind, die Schwierigkeiten haben, sich an die bedrückenden Standards der Gesellschaft anzupassen.

Aber die Wirkung von antipsychotischen Medikamenten auf psychotische Symptome und Rückfälle zu bestimmen, erfordert mehr als persönliche Beobachtung und Erfahrung, die einer Verzerrung unterliegt. Aus diesem Grund haben wir Hunderte, wenn nicht sogar Tausende von klinischen Studien, die antipsychotische Behandlung mit Placebo bei der Behandlung von akuten psychotischen Symptomen vergleichen. Obwohl es sicherlich "negative" Studien auf dem Weg gab – typischerweise solche, bei denen die Placebo-Ansprechraten hoch waren und Verbesserungen mit Medikamenten ähnlich waren -, hat der Großteil dieser Studien aus den 1950er Jahren gezeigt, dass Antipsychotika im Durchschnitt immer größere Verbesserungen bieten von beunruhigenden psychotischen Symptomen wie Wahnvorstellungen und Halluzinationen im Vergleich zur Behandlung mit Placebo. Zahlreiche Studien haben auch gezeigt, dass wenn Patienten, die auf antipsychotische Medikamente stabilisiert sind, aufhören, sie zu nehmen, sie innerhalb von 1 bis 2 Jahren mit einem größeren Rückfall als diejenigen, die weiterhin Medikamente einnehmen. Auch Whitaker bestreitet nicht, dass Antipsychotika kurzfristig für die Symptomkontrolle wertvoll sind.

Angesichts dieser nachgewiesenen antipsychotischen Wirkung ist es ethisch schwierig, längere placebokontrollierte Experimente zu rechtfertigen, so wie es ethisch falsch war, die Behandlung von Syphilis im berüchtigten Tuskegee-Experiment zu verweigern, das nun im bioethischen Training studiert werden muss. Aber eine Handvoll von längerfristigen Studien wurden im Laufe der Jahre durchgeführt, und es ist diese Studien, die Whitaker verwendet, um seine Position zu gestalten, dass Antipsychotika auf lange Sicht Schizophrenie verschlechtern.

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Martin Harrow und seine Kollegen haben zwei Artikel veröffentlicht, in denen 139 Patienten mit Schizophrenie in den Niederlanden untersucht wurden, die während eines 20-jährigen Studienzeitraums entweder antipsychotische Medikamente einnahmen oder nicht. ^7,8 In beiden Analysen fand Harrow, dass diejenigen, die nicht auf Antipsychotika waren, eine geringere Schwere der Psychose und signifikant höhere Raten der Genesung im Vergleich zu denen hatten, die Antipsychotika nehmen. Dieser überraschende Befund veranlasste Harrow, ein "Wiederherstellungsparadoxon" vorzuschlagen, bei dem Antipsychotika kurzfristig helfen, aber auf lange Sicht die Wirksamkeit verlieren könnten.

Viele kennen jedoch den Satz "Assoziation beweist Kausalität nicht", und das gilt sicherlich auch hier. Wenn es medizinischen Patienten auf Dauer schlechter erging, könnte es eine andere Erklärung als eine paradox toxische Langzeitwirkung von Medikamenten geben?

Um diese Möglichkeit zu untersuchen, müssen wir kurz das Studiendesign diskutieren. In einer typischen Kurzzeitstudie mit einem Medikament im Vergleich zu Placebo werden verschiedene "Kontrollen" als Teil der wissenschaftlichen Methode verwendet, um andere Faktoren zu minimieren, die zu einer Wirkung beitragen könnten. Zum Beispiel, wie ich in einem früheren Blogpost diskutiert habe, werden die Ergebnisse in einer "verblendeten" Weise bewertet, um die Verzerrung der Beobachtererwartung zu vermeiden. ⁹ Gleichermaßen wird jede Anstrengung unternommen, um Faktoren, die zum Behandlungsansprechen beitragen können (z. B. Basissymptome, Krankheitsdauer, sozioökonomischer Status oder Familienstand usw.), zwischen den Studiengruppen gleichermaßen auszugleichen. In den meisten Fällen wird dieses Gleichgewicht durch eine einfache "Randomisierung" erreicht, so dass die Zuordnung der einzelnen Studien zu einer der beiden Behandlungsgruppen nur zufällig erfolgt. Wenn die Gruppenzuordnung so randomisiert ist, dass eine gleiche Wahrscheinlichkeit besteht, dass sie einer Medikation oder einem Placebo zugeordnet wird, neigen die anderen beitragenden Faktoren dazu, sich auszugleichen. Aus diesem Grund wird die "randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie" für klinische Ergebnisse als "Goldstandard" für das Studiendesign angesehen. Als ich als angehende klinische Versuchsleiter Forschungsmethoden erlernte, wurde mir beigebracht, dass Randomisierung der wichtigste Ausgangspunkt einer kontrollierten Studie sei. Ohne sie können Sie nicht sicher sein, dass beobachtete Unterschiede auf die verglichenen Behandlungen zurückzuführen sind.

Die Studien von Harrow waren keine randomisierten Studien. Ob ein Patient Antipsychotika einnahm oder nicht nahm, war einfach eine persönliche Entscheidung, so dass auf lange Sicht diejenigen, die 20 Jahre lang antipsychotische Medikamente nicht einnehmen konnten, eine "selbstgewählte Gruppe" waren dass die medikamentöse Gruppe – die von Schizophrenie nicht "geheilt" wurde und weiterhin milde psychotische Symptome hatte – eine weniger bösartige Form der Krankheit hatte, so dass Medikamente nicht unbedingt notwendig waren. Und es ist immer noch möglich, dass, wenn die nicht medikamentösen Patienten antipsychotische Medikamente eingenommen hätten, sie es vielleicht noch besser gemacht hätten als sie. Es ist auch möglich, dass wenn medizinisch behandelte Personen nicht auf Antipsychotika gewesen wären, sie es noch schlimmer gemacht hätten. Aber diese Möglichkeiten wurden in den Studien nicht getestet.

Ohne Randomisierung ist es schwierig, die Richtung des "Pfeils der Kausalität" für die Assoziation zwischen Antipsychotika und schlechteren Langzeitergebnissen in den Harrow-Studien zu beurteilen. Das heißt, anstelle der Schlussfolgerung, dass Antipsychotika eine Verschlimmerung bei arzneimittelhaltigen Patienten verursacht, ist es genauso wahrscheinlich, dass bestimmte Eigenschaften der individuellen Krankheit eines Patienten, wie die Art oder der Schweregrad ihrer Symptome bestimmen, ob jemand antipsychotische Medikamente einnehmen muss oder nicht. Seitdem der Begriff "Schizophrenie" vor hundert Jahren geprägt wurde, wurde er als eine Konstellation verschiedener Krankheiten mit unterschiedlichen Ursachen und nicht als eine einzige Krankheit mit einer einzigen Ursache angesehen. Daher haben manche Patienten Formen von Psychosen, die sich spontan auflösen, und solche mit chronischen Symptomen können deutlich unterschiedliche klinische Verläufe aufweisen. Es macht dann Sinn, dass diejenigen mit den mehr refraktären Formen der Schizophrenie sowohl auf Medikamente als auch schlechter als diejenigen, die nicht sind, tendieren. Basierend auf der klinischen Erfahrung ist dies eine offensichtliche Erklärung für die Daten, die kein Paradoxon über antipsychotische Medikamente unterhalten müssen.

Bei der Beratung von Patienten über die Einnahme von Antipsychotika auf lange Sicht, rufen Psychiater oft einen Vergleich zu Diabetes, in denen Medikamente wie Insulin in der Regel auf unbestimmte Zeit benötigt werden. Einige Patienten mit Typ-II-Diabetes können jedoch abnehmen und ihre Insulinfunktion wieder aufbauen, so dass sie keine Medikamente mehr benötigen. Und dennoch behauptet niemand, dass Insulin Diabetes verschlimmert, obwohl normalerweise steigende Dosen benötigt werden, wie die Inselzellen der Bauchspeicheldrüse, die das körpereigene Insulin während des natürlichen Krankheitsverlaufs verschlechtern. Es ist die gleiche Situation mit Bluthochdruck – langfristige Medikation wird durch das Fortbestehen der Bedingung eher als einige toxische Wirkung von blutdrucksenkenden Medikamenten diktiert.

Und so müssen wir trotz des ethischen Risikos die Frage beantworten, ob Patienten mit Schizophrenie unbegrenzt antipsychotische Medikamente erhalten sollen, eine randomisierte, kontrollierte Studie von Antipsychotika bei der Langzeitbehandlung von Schizophrenie.

Kein Wunder also, dass, als gerade eine solche randomisierte Studie im letzten Jahr in der JAMA Psychiatry veröffentlicht wurde, sie mit viel Vorfreude und Fanfaren aufwartete. In dieser Studie untersuchten Wunderink und Kollegen 257 Patienten mit Psychose (nicht nur Schizophrenie) nach 6 Monaten der ersten Behandlung mit antipsychotischen Medikamenten. ¹⁰ Diejenigen Patienten, die auf die Behandlung ansprachen, wurden für 18 Monate ¹¹ und später bis zu 7 Jahren randomisiert auf die Fortsetzung der Medikation oder Medikamentenreduktion / -abbruch gesetzt. Die Dosisreduktion / -abnahme umfasste eine Verringerung der Medikamentendosis "wenn möglich", jedoch eine Erhöhung der Dosis, wenn die Symptome wieder auftraten. Nach 18 Monaten führten Dosisreduktion / -abbruch zu signifikant höheren Rückfallraten im Vergleich zur Medikationserhaltung, aber nach 7 Jahren kippten die Ergebnisse mit höheren Raten der funktionellen Remission (definiert als eine niedrige Punktzahl auf einer Skala, die soziale Werte misst) Englisch: www.opus-bayern.de/uni-wuerzburg/fr…us=970&la=de Neben der funktionellen Remission und der symptomatischen Remission (mit einem niedrigen Score auf der sozialen Funktionsskala und einer anderen Skala, die psychotische Symptome misst) in der Dosisreduktionsgruppe. Es gab keine Unterschiede in der symptomatischen Remission zwischen den beiden Gruppen.

Ausgestattet mit den Ergebnissen einer randomisierten Studie, hat Whitaker seither seine Argumentation bezüglich der offensichtlichen Toxizität von Antipsychotika gestützt. ¹² Keine Überraschung dort. Aber Thomas Insel hat in der Erörterung der Wunderink-Studie ebenfalls in einem Artikel geschrieben, dass "antipsychotische Medikamente … die Aussichten auf eine langfristige Genesung verschlechtern." ^{13 Eine} ziemlich vernichtende Bemerkung, wenn man bedenkt, dass Insel nicht nur Psychiater ist der Direktor der National Institute of Mental Health.

Aber zeigt die Wunderink-Studie wirklich etwas über Antipsychotika, die die Schizophrenie verschlimmern? Bei sorgfältigerer Untersuchung der Studie sollte klar sein, dass die meisten Probanden im Dosisreduktions- / Absetzarm der Studie tatsächlich bei antipsychotischer Medikation blieben, wenn auch in einer reduzierten Dosis. Einige wurden eingestellt und mussten neu gestartet werden. Außerdem wurde bei Patienten in der Medikations-Erhaltungsgruppe die Medikamentendosis so weit wie möglich verringert, so dass einige von ihnen auch vollständig von Medikamenten abstarben. Auf diese Weise war die Studie nicht so sehr ein Vergleich von ein- oder ausgeschiedenen Medikamenten, sondern ein Vergleich von höheren und niedrigeren antipsychotischen Dosen. Niedrigere Dosen haben sich durchgesetzt – eine altehrwürdige Beobachtung, die zu langjährigen klinischen Empfehlungen geführt hat, die niedrigste wirksame antipsychotische Dosis bei der Behandlung von Schizophrenie einzusetzen.

Aber während die anfängliche Behandlungsgruppenzuordnung randomisiert war, basierten die nachfolgenden Dosisänderungen in beiden Behandlungsgruppen auf dem klinischen Ansprechen und traten nach dem Laune der behandelnden Psychiater auf. Daher, in der abschließenden Analyse, die darauf hindeutet, dass diejenigen Probanden, die ihre antipsychotische Medikation unabhängig von der anfänglichen Gruppenzuordnung erfolgreich reduziert oder abgesetzt hatten, signifikant höhere Raten von symptomatischer Remission, funktioneller Remission und Erholung im Vergleich zu denjenigen, die bei höheren Dosen blieben, waren diese Ergebnisse nicht basierend auf zufälliger Gruppenzuordnung. Auf diese Weise war die Wunderink-Studie nicht wirklich eine randomisierte kontrollierte Studie.

Anstatt eine paradoxe Hypothese der langfristigen antipsychotischen Toxizität zu unterstützen, könnten die Ergebnisse der Untersuchungen von Wunderink und Harrow daher besser durch die Hypothese erklärt werden, dass Unterschiede in der Schwere der Erkrankung oder des Symptomtyps bestimmen, in welchem ​​Ausmaß eine langfristige antipsychotische Medikation notwendig ist . Zum Beispiel stellte die Wunderink-Studie neben dem antipsychotischen Status fest, dass weniger schwere Negativsymptome (zB Amotivation, Asozialität, Alogia etc.) und nicht allein lebende Patienten mit einer Genesung assoziiert waren. Solche Faktoren können helfen, vorherzusagen, wer auf lange Sicht antipsychotische Medikamente benötigt.

Wenn der Zusammenhang zwischen antipsychotischer Behandlung und schlechterem Ergebnis durch zwei gegensätzliche Kausalitätsrichtungen erklärt werden kann, wie entscheidet man dann, was man glauben soll? In solchen Fällen neigen wir dazu, Opfer einer sogenannten "Bestätigungsverzerrung" zu werden – indem wir die Daten basierend auf unseren eigenen vorgefassten Meinungen interpretieren. Whitaker, der als "Liebling der antipsychiatrischen Bewegung" ^{14 bezeichnet wurde} und unter der Prämisse, dass Antipsychotika Schizophrenie verschlimmern, eine erfolgreiche Karriere aufgebaut hat, wird sich wahrscheinlich an seine Waffen halten. Gleichwohl werden Psychiater, die sowohl kurz- als auch langfristige Verbesserungen bei antipsychotischen Medikamenten beobachtet haben, sowie unvermeidliche Rückfälle, wenn Patienten ihre Medikamente absetzen, bei uns bleiben.

Vielleicht müssen wir auf eine echte randomisierte kontrollierte Studie warten, um die Frage klarer zu beantworten. Aber in der Zwischenzeit scheint eine Balance Sichtweise angebracht.

Während antipsychotische Medikamente einen wichtigen Eckpfeiler bei der Behandlung von Schizophrenie darstellen, brauchen wir dringend sicherere und effektivere Medikamente. Diese Medikamente sind eher palliativ als kurativ, so dass selbst eine gute Reaktion oft einen Patienten mit Restsymptomen, funktionellen Beeinträchtigungen und einer Vielzahl von Nebenwirkungen belästigt, die von lediglich störend bis lebensbedrohlich reichen. Dies erklärt, warum Randomisierungsprobleme bei antipsychotischen Medikamenten in den oben besprochenen Langzeitstudien nicht so gut waren.

Während viele Kliniker, die diese Einschränkungen in der Wirksamkeit antipsychotischer Medikamente haben, neigen oft dazu, die Dosis von Medikamenten aus Verzweiflung zu erhöhen, Fehler auf der Seite der niedrigeren Dosen und Verringerung der Polypharmazie (die Verwendung von mehreren Antipsychotika zusammen) ist wahrscheinlich am besten für die meisten Patienten.

Darüber hinaus ist mittlerweile fest etabliert, dass Psychotherapie und andere "psychosoziale" Interventionen wie zB unterstützte Beschäftigung in die Behandlung von Schizophrenie integriert werden sollten, um die Genesung zu optimieren. Es reicht nicht mehr aus, wenn die meisten Patienten mit Schizophrenie ein paar Mal im Jahr für 15-minütige "med checks" von einem Psychiater aufgesucht werden.

Schließlich deuten sowohl klinische Erfahrungen als auch Langzeitstudien darauf hin, dass einige Patienten tatsächlich auf eine langfristige antipsychotische Medikation verzichten können. In der Tat habe ich antipsychotische Medikamente bei zahlreichen Gelegenheiten ohne nachfolgende Schwierigkeiten gestoppt, vor allem, wenn ich nach sorgfältiger Überprüfung die vorherige Diagnose eines Patienten der Schizophrenie in Frage gestellt habe. Solche Patienten mit fragwürdiger Schizophrenie enden übrigens in Forschungsstudien, so dass es verständlich ist, dass nicht-randomisierte Studien die Wirksamkeit des Medikationsabbruchs bei selbstselektierten Patienten unterstützen.

Natürlich möchte jeder Patient die Art von Schizophrenie haben, die keine Langzeitmedikation benötigt, genauso wie jeder Patient überhaupt keine Schizophrenie haben möchte. Leider sagt diese Hoffnung nicht den Nutzen und die Notwendigkeit antipsychotischer Medikamente voraus. Auch nicht der unbegründete Glaube, dass Antipsychotika auf lange Sicht eine Verschlechterung der Schizophrenie verursachen.

Verweise

1. Steingard S. Ein Psychiater denkt, dass einige Patienten ohne Antipsychotika besser dran sind. Die Washington Post, 12/6/2013. http://www.washingtonpost.com/national/health-science/a-psychiatrist-thi …

2. Whitaker R. Anatomie einer Epidemie: Magic Bullets, Psychopharmaka und der erstaunliche Aufstieg der Geisteskrankheit in Amerika. New York, Kronenverleger, 2010.

3. http://www.psychiatrimes.com/psychopharmacology/besser-ohne-antipsychotische- Drogen

4. http://www.psychiatrimes.com/articles/there-really-%E2%80%9Cepidemic%…

5. http://carlatpsychiatry.blogspot.com/2011/01/robert-whitakers-anatomy-of-epidemic.html

6. http://commonhealth.wbur.org/2011/01/whitaker-psychiatry-epidemic

7. Harrow M, Jobe TH, Faull RN. Brauchen alle Schizophrenie-Patienten während ihrer gesamten Lebenszeit eine antipsychotische Behandlung? Eine 20-jährige Längsschnittstudie. Psychologische Medizin 2012; 42: 2145-2155.

8. Egge M, Jobe TH, Faull RN. Behandelt Schizophrenie mit antipsychotischen Medikamenten die Psychose? Eine 20-jährige Multi-Follow-up-Studie. Psychologische Medizin (online März 2014) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25066792

9. http://www.psychologytoday.com/blog/psych-unseen/201406/the-blind-leadin…

10. Wunderink L, Nieboer R, Wiersma D, Sytema S, Nienhaus FJ. Erholung in der remittierten Psychose der ersten Episode nach 7 Jahren Follow-up einer frühen Dosisreduktions- / Abbruch- oder Erhaltungsbehandlungsstrategie. JAMA Psychaitry 2013; 70: 913-920.

11. Wunderink L, Nienhuis FJ, Sytema S et al. Geführte Absetzen-gegen-Erhaltungstherapie bei remittierter Erstpsychose: Rezidivraten und funktionelles Outcome. J Clin Psychiatrie 2007; 68: 654-661.

12. http://www.madinamerica.com/2013/07/harrow-wunkerlink-open-dialogue-an-evidence-based-mandate-for-a-new-standard-of-care/

13. http://www.nimh.nih.gov/about/director/2013/antipsychotics-taking-the-lo …

14. http://www.peteearley.com/2013/07/01/nami-convention-coverage-robert-whi…