Anzahl, Schizophrenie und Autismus: Neue Erkenntnisse

Quelle: Mit freundlicher Genehmigung: Nationales Human Genome Research Institute über Wikimedia Commons

Jeder, der ein digitales Gerät irgendeiner Art benutzt, wird wahrscheinlich bemerkt haben, wie leicht es ist, versehentlich eine Datei zu duplizieren – oder noch schlimmer, zu löschen. Aber wir wissen jetzt, dass die Natur in ihrem eigenen quasi-digitalen Medium nicht anders ist. Das Duplizieren oder Löschen von DNA während des Kopierens erzeugt sogenannte Kopienanzahlvariationen (CNVs, ein Beispiel, bei dem die Duplizierung noch übrig ist). Und wie ich bereits in diesen Beiträgen erwähnt habe, sind solche Multiplikationen oder Deletionen von DNA für die Imprinted – Brain – Theorie relevant, weil sie die Expressionsniveaus der betreffenden Gene aufheben oder vervielfachen können, etwa auf die gleiche Weise wie das Prägen (oder Stummschalten) die Kopie eines Gens von einem oder anderen Elternteil).

Wie kürzlich in der Translational Psychiatry veröffentlicht wurde,
DUF1220 ist eine Proteindomäne, die von Genen auf dem langen Arm von Chromosom 1 kodiert wird. Die Kopienzahl von DUF1220 ist während der Primatenentwicklung dramatisch angestiegen, wobei der extremste Anstieg beim Menschen gefunden wurde. DUF1220-Domänen können basierend auf Sequenzähnlichkeit in konservierte (CON) und humane Abstammungsspezifische (HLS) Subtypen unterteilt werden:

Bemerkenswerterweise ist der einzigartige Anstieg der Kopienzahl, der bei Menschen im Vergleich zu Schimpansen beobachtet wird (290 gegenüber 125), hauptsächlich auf eine Zunahme der Kopienzahl der HLS-Subtypen zurückzuführen. Diese evolutionäre Zunahme der Kopienzahl ist linear mit einem evolutionären Anstieg der Größe des Gehirns und der Zahl der kortikalen Neuronen in Verbindung gebracht worden, was einen evolutionären Vorteil nahe legt, der mit der Vergrößerung der Kopienzahl der Domäne verbunden ist. Analysen funktioneller Wirkungen von CNV in menschlichen Populationen haben gezeigt, dass die Kopienzahl von DUF1220 sowohl mit der gesunden als auch mit der pathogenen Variation der Hirngröße, der kognitiven Fähigkeit und der Schwere der Symptome bei Autismus signifikant assoziiert ist.

Wie das diametrale Modell der Imprinted Brain Theorie vorhersagt, und dieses Papier stellt fest: "Solche Duplikationen sind bei Individuen mit Autismus angereichert und reziproke Deletionen sind bei denen mit Schizophrenie angereichert." In der Tat, "Eines der eindrucksvollsten und gut dokumentierten Genombefunde deutet auf Schizophrenie hin und Autismus kann diametrale Gegensätze sein. "

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CNVs in verschiedenen genomischen Regionen der Chromosomen 1, 15, 16, 17 und 22 wurden beschrieben, in denen Doppelungen signifikant mit einer Störung assoziiert sind, während gegenseitige Deletionen mit der anderen assoziiert sind. Im Fall des langen Arms von Chromosom 1:

Doppelungen sind häufiger bei Autismus involviert, und gegenseitige Deletionen, die häufiger bei Schizophrenie involviert sind. In ähnlicher Weise weisen einige Krankheitsphänotypen und Neuropathologien inverse Beziehungen zwischen den zwei Störungen auf. Autistische Individuen zeigen oft ein abnormal erhöhtes Gehirnwachstum und eine relativ erhöhte Gehirngröße im Vergleich zu Kontrollen, während schizophrene Individuen oft reduzierte Hirnvolumina aufweisen. Solche Befunde implizieren, dass die Dosierung von Schlüsselsequenzen innerhalb dieser CNVs sowohl zur Schizophrenie als auch zum Autismus beiträgt, jedoch in entgegengesetzten Richtungen.

Die Studie verwendete DNA von 609 Personen, bei denen Schizophrenie diagnostiziert wurde, 120 Kontrollen und 168 Personen mit Autismus-Spektrum-Störung (ASD). Insbesondere wollten die Forscher herausfinden, ob DUF1220 mit Merkmalen von Schizophrenie assoziiert ist. Sie berichten, dass schizophrene Personen mit vorwiegend "positiven" Symptomen (wie Halluzinationen und Wahnvorstellungen) die Anzahl der CON1-Kopien im Vergleich zu Schizophrenen mit vorwiegend "negativen" Symptomen (zum Beispiel Asozialität und Introversion) signifikant reduziert hatten. Dieser Unterschied war am deutlichsten in der männlichen Population, die auch eine signifikante Reduktion der Anzahl der CON1-Kopien bei vorwiegend positiven Symptomen von Schizophrenen im Vergleich zu ASD aufwies. In der Tat war bei der schizophrenen Population als Ganzes die abnehmende Kopienzahl des CON1- und HLS1-DUF1220-Subtyps jeweils linear mit zunehmenden positiven Symptomen assoziiert. Im Gegensatz dazu zeigte die zunehmende CON1 eine signifikante Assoziation mit erhöhten negativen Symptomen bei Männern.

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Die Autoren argumentieren, dass "diese Ergebnisse relevant sind für die Verfeinerung der vorherrschenden Theorien in Bezug auf die Beziehung zwischen Autismus und Schizophrenie … diese Theorien beinhalten eine überlappende Phenotypentheorie, eine Subtypentheorie und eine diametrische Gegentheorie."

Unter Berücksichtigung der negativen Symptomologie bei Schizophrenie unterstützt die Assoziation zwischen zunehmender CON1-Kopienzahl und zunehmenden Negativsymptomen bei Männern ein Modell, in dem negative Symptome von Schizophrenie und Autismus-Symptomen ähnlich sind und genetische Risikofaktoren teilen, in diesem Fall CON1-Kopienzahlzunahme. …

Im Gegensatz dazu ist die hochsignifikante lineare Assoziation zwischen sowohl CON1 als auch HLS1 Kopienzahl und positiven Symptomen. Hier ist eine verminderte Kopienzahl des DUF1220-Subtyps stark mit einer erhöhten positiven Symptomschwere assoziiert. Die Assoziation zwischen der Anzahl von CON1-Kopien und positiven Symptomen stützt sich stattdessen auf die Theorie, dass zumindest einige Komponenten von Autismus und Schizophrenie diametrale Gegensätze darstellen.

DUF1220 Kopienzahlenassoziationen unterstützen Autismus und Schizophrenie als verwandte Störungen. CON1-Assoziationen mit negativen Symptomen bei schizophrenen Männern und mit sozialen / kommunikativen Symptomen bei ASD deuten darauf hin, dass sich diese Phänotypen zwischen den Erkrankungen überschneiden. Die inverse Assoziation zwischen CON1 und positiven Symptomen legt nahe, dass positive Symptome als gegensätzlicher Phänotyp zu ASD angesehen werden könnten.

Quelle: Transl Psychiatrie. 2015 15. Dezember; 5: e697. doi: 10.1038 / tp.2015.192.

Wie das obige Diagramm des Autors zeigt, argumentieren sie, dass ihre Ergebnisse die früher vorgeschlagene überlappende Theorie von Autismus und Schizophrenie bei der Diskussion negativer Symptome unterstützen, aber dass ihre Befunde auch bestätigen, dass "die diametrale Theorie bei der Betrachtung von Schizophrenie-positiven Symptomen wahrscheinlicher ist" Es ist plausibel, dass Schizophrenie als ein Krankheitskontinuum betrachtet werden sollte, "wo ein Ende des Kontinuums vorwiegend negative Symptome aufweist und sich eindeutig mit Autismus überschneidet, während das andere Ende des Kontinuums überwiegend positive Symptome aufweist und keine Überlappung zeigt mit Autismus, "obwohl es" kann sich mit anderen Krankheiten mit ähnlichen Symptomen überlappen. "

Aber wie das obige Diagramm zeigt, das das charakteristische diametrale Modell der Geisteskrankheit der Imprinted Brain Theorie nahelegt, könnten auch nicht geprägte Gene und CNVs wie DUF1220 (ganz zu schweigen von Umwelteinflüssen) zum Ergebnis beitragen, insbesondere im zentralen, überlappenden Bereich . Und die Tatsache, dass Sex auch eine Rolle spielt, würde erklären, warum eine zunehmende CON1 insbesondere mit erhöhten negativen, autistisch-ähnlichen Symptomen bei Männern assoziiert ist (für die der Gleichgewichtspunkt in der autistischen Richtung wie oben dargestellt ausgeglichen ist). Wenn Sie darüber hinaus schizophrene "positive" Symptome als hyper-mentalistisch und "negativ" als hypo-mentalistisch interpretieren, könnten die DUF1220-Befunde als nicht unbedingt unvereinbar mit dem diametralen Modell angesehen werden.

Die Autoren schließen daraus, dass sie

haben nun die Kopienzahl von DUF1220 bei den Symptomen von Autismus und Schizophrenie impliziert, was eine neue Richtung für die Erforschung der Ätiologie und Genetik dieser weitverbreiteten und schwächenden Störungen unterstützt. Schließlich unterstützen diese Ergebnisse die Ansicht, dass Autismus und Schizophrenie schädliche Nebenprodukte der Evolution des menschlichen Gehirns sind, was zum Teil aus dem schnellen und extrem evolutionären Anstieg der Kopienzahl von DUF1220 im menschlichen Genom resultiert.

(Danke an Bernard Crespi, dass er mich darauf aufmerksam gemacht hat.)