Heute veröffentlichte die New York Times einen Artikel von Peter Kramer mit dem Titel "Zur Verteidigung von Antidepressiva" auf der Titelseite der Sonntagsrückschau.
In Anatomy of a Epidemic schrieb ich über die Notwendigkeit, dass unsere Gesellschaft eine ehrliche Diskussion über die Vorzüge psychiatrischer Medikamente führt, und Dr. Kramer schlägt in seinem Essay vor, dass er als Reaktion auf die jüngsten "Enthüllungen" der Drogen. Insbesondere erwähnte er die "besonders hochkarätige Entlarvung", die letzten Monat in der New York Review of Books stattfand, als "Marcia Angell, ehemalige Chefredakteurin des New England Journal of Medicine , positiv die Prämisse vertrat, dass 'psychoaktive Drogen' sind nutzlos.' "Mein Buch Anatomy of a Epidemic war einer von drei, die von Dr. Angell besprochen wurden, und wie ich in Anatomy schrieb, denke ich, was unsere Gesellschaft dringend braucht, ist eine ehrliche Diskussion darüber, was die Wissenschaft uns über die Vorzüge psychiatrischer Medikamente erzählt. Daher erscheint es sinnvoll, Dr. Kramers Essay in diesem Licht zu betrachten.
Hier ist die Frage, die wir uns stellen müssen: Vertieft der Aufsatz das öffentliche Verständnis darüber, was die Wissenschaft über die Vorzüge von Antidepressiva aussagt? Oder ist es auf eine falsche Darstellung der Wissenschaft angewiesen, um das Image der Drogen zu schützen?
In seinem Essay schreibt Dr. Kramer speziell über Forschungen von Irving Kirsch, einem Psychologen an der University of Hull in Großbritannien, der seine Ergebnisse in seinem Buch The Emperor's New Drugs (das auch von Dr. Angell besprochen wurde) detailliert. Er schreibt auch über eine Studie von Robert DeRubeis, einem Psychologen an der University of Penn, die 2010 in JAMA veröffentlicht wurde.
Erstens, Kirschs Arbeit und Dr. Kramers Besprechung.
Die neuen Drogen des Kaisers
In seiner Forschung analysierte Kirsch die Ergebnisse von Industrie-finanzierten Studien bei der Food and Drug Administration für vier Antidepressiva eingereicht: Prozac, Effexor, Serzone und Paxil. Wie Kirsch feststellte, wurden diese Studien – mit einer Ausnahme – bei Patienten durchgeführt, die zu Studienbeginn schwer depressiv waren. In 34 der 35 Studien, die Kirsch durchführte, lag der mittlere Ausgangswert für die Patienten bei 23 oder mehr auf der Hamilton Depression Rating Scale (HDRS), die für "sehr schwere Depression" charakteristisch ist.
Ein Grund, warum Pharmaunternehmen versuchen, Menschen, die sehr deprimiert sind, in ihre klinischen Studien aufzunehmen, liegt daran, dass sie wissen, dass ihre Medikamente in dieser Patientengruppe meist einen Nutzen gegenüber Placebo haben. Sobald die FDA ihre Medikamente zugelassen hat, können die Pharmaunternehmen sie an Menschen mit leichten Depressionen vertreiben, unabhängig davon, ob die Medikamente in dieser Population wirksam sind. In den meisten der von der Industrie finanzierten Studien mit SSRIs mussten die Patienten einen Basiswert von mindestens 20 auf der HDRS haben, was bedeutet, dass diejenigen mit leichter bis mittelschwerer Depression explizit ausgeschlossen wurden.
In seiner Überprüfung der FDA-Daten für die vier Medikamente fand Kirsch, dass die Symptome bei den mit Medikamenten behandelten Patienten um 9,6 Punkte auf die HDRS gesunken sind, gegenüber 7,8 Punkten bei der Placebo-Gruppe. Dies war ein Unterschied von nur 1,8 Punkten, und das National Institute for Clinical Excellence in Großbritannien hatte zuvor festgestellt, dass ein Drei-Punkte-Unterschied zwischen Placebo und Placebo auf der Hamilton-Skala erforderlich war, um einen "klinisch signifikanten Nutzen" zu demonstrieren Nur bei sehr schwer depressiven Patienten – im Grunde genommen bei Patienten mit einem Ausgangs-HDRS-Score über 28 – zeigten die Medikamente einen klinisch signifikanten Vorteil.
Auf Seite 31 seines Buches schreibt Kirsch: "Bei der Untersuchung der Depressionswerte für die Grundlinie (dh Messungen, wie depressiv die Patienten waren, bevor der klinische Versuch begann), war das erste, was wir bemerkten, dass alle bis auf eine der Studien durchgeführt worden waren mit Patienten, deren Werte sie in die "sehr schwere" Kategorie der Depression bringen. . . Mit anderen Worten, unsere Ergebnisse eines klinisch nicht signifikanten Unterschieds zwischen Arzneimittel und Placebo basierten hauptsächlich auf Daten von Patienten, die gemäß dem APA- und NICE-Klassifizierungsschema am schwersten depressiv sind. "
Wie also verteidigt Dr. Kramer in seinem Aufsatz Antidepressiva im Lichte von Kirschs Bericht? Lassen Sie uns Punkt für Punkt übergehen.
Erstens schreibt er, dass Kirsch "herausgefunden habe, dass, während die Medikamente die Placebos für leichte und moderate Depressionen übertrafen, die Vorteile gering waren." Das ist natürlich nicht das, was Kirsch überhaupt gefunden hat. Die Studien umfassten keine Patienten mit leichter bis mittelschwerer Depression (mit Ausnahme der einen Studie). Was Kirsch herausfand, war, dass die Antidepressiva in den FDA-Studien bei Patienten mit schwerer Depression das Placebo in klinisch bedeutsamer Weise nicht übertrafen.
Das ist natürlich ein Ergebnis, das die Leser dazu bringen würde, sich ernsthaft über die Vorzüge der Drogen zu wundern. Aber anstatt über Kirschs tatsächliche Ergebnisse zu schreiben, hat Dr. Kramer einen Satz verfasst, der zeigt, dass die Medikamente selbst bei leichten bis mittelschweren Patienten einen kleinen Vorteil bieten. Als solches beruhigt er die Leser – wenn auch zu Unrecht -, dass Antidepressiva dem größeren Universum von Patienten, die diese Medikamente einnehmen, einen Nutzen bringen. Und die Implikation ist, dass der Nutzen für die stark deprimierten ziemlich ausgeprägt sein muss.
Nachdem er die Ergebnisse von Kirsch verfälscht hat, schreibt Dr. Kramer, dass "das Problem mit der Kirsch-Analyse – und keiner der großen Presseberichte diesen Mangel berücksichtigt – ist, dass das FDA-Material schlecht geeignet ist, Fragen über leichte Depressionen zu beantworten." Der Grund, Dr Kramer erklärt, dass "Firmen, die sich beeilen, Medikamente auf den Markt zu bringen, einen Anreiz hatten, schnelle, schlampige Studien zu führen", und in ihrer Eile "nehmen sie oft Patienten auf, die keine Depressionen haben." nicht depressive Patienten, die dann in den Studienergebnissen als Placebo-Responder gezählt werden, denn Dr. Kramer schreibt: "Keine Überraschung – Wochen später sind sie nicht deprimiert."
Ich muss gestehen, dass dies ein Absatz ist, der mir den Atem raubte. Dr. Kramer lässt den Eindruck entstehen, dass sich Kirschs Übersicht auf leichte bis mittelschwere Depressionen konzentriert (nicht); dann erklärt er, dass der Grund, dass Kirsch fand, dass die Medikamente nur einen kleinen Vorteil für diese Patienten in den FDA-Studien bieten, dass die Pharmaunternehmen Patienten einschreiben, die überhaupt nicht depressiv sind (obwohl die Studienkriterien die Patienten verlangten) schwer krank); und schließlich kommt er zu dem Schluss, dass, wenn diese nicht depressiven Patienten in den Placebo-Arm der Studie gelangen, sie sich als besser und damit als Placebo-Responder zeigen. Die "Verbesserung" der Placebo-Gruppe, schreibt Dr. Kramer, "mag nichts mit dem Glauben an die Dummy-Pillen zu tun haben; es ist ein Artefakt des Rekrutierungsprozesses. "
So können die Leser des New York Times- Beitrags nur Folgendes sagen: Die von der Industrie finanzierten Studien, die für die FDA-Zulassung verwendet wurden, wurden zu einem großen Teil bei Patienten mit leichter Depression oder bei Patienten, die überhaupt nicht depressiv waren, durchgeführt Medikamente schlagen Placebo nur geringfügig. Die Ergebnisse wären bei Patienten, die wirklich depressiv waren, deutlich anders gewesen. Selbst in diesen mangelhaften Studien hatten Antidepressiva einen geringen Nutzen in der Gruppe der leichten bis mittelschweren Patienten.
Placebo Washouts und Biased Trial Designs
Gehen wir nun zu Dr. Kramers Analyse der Studie von Robert DeRubeis und seinen Mitarbeitern.
Wie zu erwarten ist, gestalten die Pharmaunternehmen ihre Studien tatsächlich so, dass die Placebo-Response-Rate gesenkt wird. Dies geschieht durch eine so genannte Plazebo-Auswaschphase, die einige Tage bis zwei Wochen dauern kann. Alle an der Studie teilnehmenden Patienten – die möglicherweise von einem Antidepressivum, das sie möglicherweise eingenommen haben, entfernt werden müssen – erhalten ein Placebo in einfachblinder Behandlung (die Forscher wissen, dass es sich um ein Placebo handelt; die Patienten nicht.) auf Placebo in dieser Auswaschphase sind dann von der Studie ausgeschlossen. Nur diejenigen, die nicht auf ein Placebo reagieren, werden in die Studie randomisiert. Daher könnten Studien mit diesem Design besser als "Medikament versus initiale Non-Responder auf Placebo" beschrieben werden, und natürlich ist dies ein Design, das die Anzahl der Placebo-Responder in den Endergebnissen reduzieren soll.
In seiner Untersuchung durchforstete DeRubeis die veröffentlichte Literatur nach Studien mit Patienten mit einer breiten Symptomschwere (und damit nicht nur schwer kranke Patienten) und auch nach Studien, die keine Plazebo-Auswaschphase zur Unterdrückung der Placebo-Reaktion verwendeten. Er fand sechs Studien, die diese Kriterien erfüllten, und analysierte die kollektiven Ergebnisse. Folgendes schloss er und seine Mitarbeiter ab: "Wahre Arzneimittelwirkungen – ein Vorteil von Antidepressiva gegenüber Placebo – waren bei depressiven Patienten mit leichten, mittelschweren und sogar schweren Basissymptomen nicht zu vernachlässigen, während sie bei Patienten mit sehr schweren Symptomen groß waren . "
Wie also verteidigt Dr. Kramer Antidepressiva angesichts dieser Studie? Lasst uns Punkt für Punkt gehen.
Erstens, Dr. Kramer startet, was am besten als ein Ad-Hominem-Angriff beschrieben werden könnte. Er stellt fest, dass Kritiker "Aspekte von DeRubeis Mathe" in Frage gestellt haben, was ein subtiler Vorschlag ist, dass DeRubeis seine Zahlen missbrauchte, um die Ergebnisse zu erzielen, die er wollte. Dr. Kramer gibt jedoch keine Auskunft darüber, wer tatsächlich solche Kritik geäußert hat, noch gibt er Hinweise darauf, dass es ein Problem mit DeRubeis 'mathematischen Fähigkeiten gibt.
Zweitens schreibt Dr. Kramer, dass DeRubeis folgerte, dass "Medikamente am besten für sehr schwere Depressionen aussahen und nur geringe Vorteile für leichte Depressionen hatten." Wie bei seiner Besprechung von Kirschs Arbeit, fasst Dr. Kramer hier DeRubeis nicht genau zusammen Ergebnisse. DeRubeis stellte fest, dass bei depressiven Patienten mit leichten, mittelschweren und sogar schweren Basissymptomen keine echten Arzneimittelwirkungen zu vernachlässigen waren. Dr. Kramers Satz erzählt stattdessen von einem Befund, dass Medikamente allen Patienten entlang eines Spektrums helfen – geringer Nutzen für leichte Depressionen, deutlich Vorteil für schwerere Formen.
Drittens, Dr. Kramer schreibt, dass DeRubeis Studien analysiert, die "absichtlich maximieren Placebo-Effekte." Hier, Dr. Kramer dreht die voreingenommene Design der Industrie-finanzierten Studien, die eine Placebo-Auswaschung, um den Placebo-Effekt zu unterdrücken, in ein Beispiel gutes Design, und er behauptet, dass die sechs Studien, die keine Placebo-Auswaschung verwendeten, im Wesentlichen gegenüber den Antidepressiva voreingenommen waren.
Zusammengefasst erzählen Kirschs Review der FDA-Daten und DeRubeis 'Meta-Analyse von Studien, die in medizinischen Fachzeitschriften veröffentlicht wurden, eine ähnliche Geschichte. In klinischen Studien liefern Antidepressiva bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und sogar schwerer Depression regelmäßig keinen klinisch signifikanten Nutzen gegenüber Placebo. Aber diese Medikamente bieten einen signifikanten Vorteil für Patienten, die sehr schwer krank sind. Ihre Ergebnisse ergeben sich aus einer gründlichen Überprüfung der veröffentlichten und nicht veröffentlichten Forschungsergebnisse und können somit als ein eingehender Einblick in das, was die Wissenschaft über die kurzfristige Wirksamkeit von Antidepressiva zu sagen hat, gesehen werden.
Aber die Leser von "Zur Verteidigung der Antidepressiva" haben davon nichts gelernt. Stattdessen hat Dr. Kramer ihre Arbeit falsch dargestellt und dann, so getan, ihre Relevanz auf diese Kavaliersart entkräftet: "Am Ende scheinen die vielgepriesenen Übersichtsanalysen Leitartikel mit angehängten Nummern zu sein."
Ein blindes Auge für langfristige Ergebnisse
Dr. Angells Bemerkung, dass Psychopharmaka "schlimmer als nutzlos" sein könnten, bezog sich auf die Anatomie einer Epidemie und auf meine Rezension, in meinem Buch, der Langzeitergebnisse der Literatur für Antidepressiva und andere Psychopharmaka. Die Beweise für langfristige Ergebnisse können sich stark von den Ergebnissen von Kurzzeitstudien unterscheiden, und wenn der Beruf seinen Gebrauch von Antidepressiva "verteidigen" will, muss er mehr als nur zeigen, dass die Medikamente in sechs besser sind als Placebo Wochen-Studien. Der Beruf muss zeigen, dass die Medikamente langfristige Ergebnisse verbessern, und zwar bei "echten" Patienten.
Es gibt zwei bemerkenswerte Studien, die Dr. Kramer überprüft haben könnte, um diese Frage zu beleuchten.
Im Jahr 2004 beobachtete John Rush, ein prominenter Psychiater am Southwestern Medical Center in Dallas, dass von der Industrie finanzierte Studien mit Antidepressiva in einer Gruppe von Patienten durchgeführt wurden, die für größere Patientengruppen nicht repräsentativ waren, da Studienkriterien Patienten mit Komorbiditäten regelmäßig ausschlossen. Darüber hinaus waren die von der Industrie finanzierten Studien kurzfristig, und zusammen führten diese beiden Faktoren zu einem deutlichen Mangel an Daten. "Längerfristige klinische Ergebnisse von ambulanten Patienten mit nicht-psychotischen Depressionen, die in der täglichen Praxis im privaten oder öffentlichen Sektor behandelt werden, sind noch nicht klar definiert", schrieb Rush.
Um diesen Mangel zu beheben, führten Rush und seine Kollegen eine Studie über Antidepressiva bei "echten" Patienten durch und verfolgten sie ein Jahr lang. Während dieser Zeit stellten sie ihren Patienten eine Fülle von emotionaler und klinischer Unterstützung zur Verfügung, die speziell auf die Maximierung klinischer Ergebnisse ausgerichtet war. Dies war die beste Versorgung, die die moderne Psychiatrie bieten konnte.
Hier waren ihre realen Ergebnisse: Nur 26% der Patienten in ihrer Studie reagierten sogar auf das Antidepressivum (was bedeutet, dass ihre Symptome auf einer Bewertungsskala um mindestens 50% abnahmen), und nur etwa die Hälfte der Befragten reagierte besser Länge der Zeit. Am erschreckendsten war jedoch, dass nur sechs Prozent der Patienten ihre Depression in vollem Umfang überstanden und während des einjährigen Versuchs ausbleiben mussten. Diese "Ergebnisse zeigen bemerkenswert geringe Remissions- und Remissionsraten", sagte Rush.
Dr. Kramer hätte möglicherweise auch die Ergebnisse der STAR * D-Studie diskutiert, die vom National Institute of Mental Health finanziert wurde. Dies war der "größte Antidepressivum-Versuch", der jemals durchgeführt wurde, und die Ein-Jahres-Ergebnisse sind jetzt bekannt. Nur 108 der 4.041 Patienten, die an der Studie teilnahmen, wurden überwiesen und blieben dann während des gesamten Follow-up-Zeitraums in der Studie. Die verbleibenden Patienten – 97% der Gesamtpatienten – versäumten es, einen Antrag zu stellen, rückfällig zu werden oder die Studie abzubrechen.
Aber es gab keine Diskussion über diese längerfristigen Ergebnisse in Dr. Kramers Op-Ed, der am Sonntag der am meisten per E-Mail verfasste Artikel der New York Times wurde . Das Ergebnis war, dass das Internet am Sonntag mit einer prominenten Geschichte der wohl führenden Zeitung in den Vereinigten Staaten summte, die den Lesern versicherte, dass alles im Land der Antidepressiva gut sei. Diese Medikamente "arbeiten normalerweise gut, auf Augenhöhe mit anderen Medikamenten verschreiben Ärzte", schrieb Dr. Kramer.
Wie ich in Anatomie der Epidemie festgestellt habe, besteht das eigentliche Problem, das wir auf diesem Gebiet der Medizin haben, darin, dass die akademische Psychiatrie nicht ehrlich in dem ist, was sie der Öffentlichkeit über psychiatrische Medikamente erzählt. Wenn die Medikamente sinnvoll und evidenzbasiert eingesetzt werden sollen, müssen wir ehrlich darüber diskutieren, was die Wissenschaft über die Drogen sagt. Aber am Sonntag, in diesem Aufsatz "Zur Verteidigung von Antidepressiva", hat die amerikanische Öffentlichkeit noch eine weitere Dosis Fehlinformationen erhalten.
