Kürzlich veröffentlichte Robert Gibbons eine Arbeit in den Archiven der Allgemeinen Psychiatrie, in der er auf der Grundlage seiner "Reanalyse" der Daten aus Fluoxetin-Studien in der Jugend behauptete, dass "die Behandlung mit Fluoxetin im Vergleich zum Suizidrisiko nicht in Zusammenhang steht mit Placebo. "Dies veranlasste den irischen Psychiater David Healy, der dieses Problem ausführlich untersucht hatte, einen Blog zu schreiben, in dem er die verschiedenen statistischen Tricks kategorisierte, die Gibbons zu seiner Schlussfolgerung verwendet hatte, und er nannte das British Medical Journal ein 2007-Papier von Gibbons zu diesem Thema "erstaunlich", "irreführend" und "leichtsinnig".
Aber in Healys Blog gab es einen Verweis auf neue Daten aus der NIMH-Studie für Jugendliche mit Depression (TADS), und darin liegt eine viel wichtigere Geschichte.
In seinem Blog veröffentlichte Healy eine Tabelle über suizidale Ereignisse aus der TADS-Studie des NIMH über Antidepressiva in der Jugend, die von einem schwedischen Korrespondenten, Göran Högberg, vorbereitet worden war. Diese Tabelle stellte das mit Fluoxetin verbundene suizidale Risiko in einem anderen Licht als in den veröffentlichten Artikeln über die TADS-Studie, und ich fragte Högberg, wo er diese "aktualisierten Daten" erhalten habe. Er wies mich auf einen Artikel aus dem Jahr 2009 hin Benedetto Vitiello, mit dem Titel "Suizidale Ereignisse in der Behandlung von Jugendlichen mit Depression Studie (TADS)", die im Journal of Clinical Psychiatry veröffentlicht wurde . Insbesondere wies Högberg mich auf eine Tabelle mit dem Titel "Zeitpunkt des ersten Selbstmordes".
Und dort, versteckt in Sichtweite, waren die wirklichen Selbstmorddaten aus der TADS-Studie.
Der Hintergrund der TADS-Studie
Als die TADS-Ergebnisse erstmals veröffentlicht wurden, war die Praxis, Kindern SSRIs zu verschreiben, eine evidenzbasierte Prügelei. Erstens hielt die FDA 2004 eine Anhörung zum erhöhten Suizidrisiko mit SSRI bei Kindern, was zu einer Black-Box-Warnung führte. Darüber hinaus berichtete Thomas Laughrens von der FDA, dass diese Medikamente – mit Ausnahme von Fluoxetin – auch bei Kindern nicht funktionierten. Zwölf der 15 pädiatrischen Studien, die vor diesem Datum durchgeführt worden waren, waren gescheitert, da die SSRI kein Placebo übertroffen hatte. Die FDA hatte tatsächlich den Antrag von sechs Herstellern abgelehnt, die ihre SSRI an Kinder verkaufen wollten.
Fluoxetin (Prozac) war der eine SSRI, den die FDA für die pädiatrische Verwendung zugelassen hatte. Zwei der drei von Laughren überprüften positiven Studien stammten aus Versuchen mit diesem Medikament. Aber wie viele Kritiker darauf hingewiesen haben, gab es keinen Grund zu der Annahme, dass Fluoxetin bei Kindern wirksamer ist als die anderen SSRIs. Der Prozentsatz der Kinder, die in den beiden positiven Studien auf Prozac ansprachen, entsprach der Ansprechrate in den zwölf gescheiterten Studien; Eli Lilly war einfach besser in der Verwendung von voreingenommenen Studiendesigns gewesen, um die Placebo-Ansprechrate zu senken und so den Eindruck zu erwecken, dass das Medikament wirkt. In der Tat haben australische Forscher, die die Studiendaten überprüft haben, im British Medical Journal geschrieben, dass die Wirksamkeit von Fluoxetin bei Kindern "nicht überzeugend ist". Daher folgerten sie, "[jedes Antidepressivum] als Behandlungsoption zu empfehlen, geschweige denn als erstes Line-Behandlung, wäre unangemessen. "
Die Redakteure von Lancet kamen zu einem ähnlichen Schluss: Die Wahrheit, so schrieben sie, sei, dass SSRI-Antidepressiva bei Kindern unwirksam und schädlich seien.
Dies war der umstrittene Status von SSRIs zur Behandlung von pädiatrischen Depressionen, als die TADS-Forscher 2004 erstmals ihre Wirksamkeitsergebnisse bekannt gaben. In der Studie wurden 439 Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren randomisiert entweder Placebo, Fluoxetin, kognitive Verhaltenstherapie (CBT) oder eine Kombination von CBT plus Fluoxetin. Am Ende der 12 Wochen war die Ansprechrate für die Kombinationsgruppe am höchsten (71%) und am niedrigsten für die Placebogruppe (35%). Obwohl von der Industrie finanzierte Studien keinen guten Beweis für die Verwendung von SSRI in der Jugend geliefert hatten, hatte diese NIMH-finanzierte Studie dies zumindest für Fluoxetin getan.
Zu dieser Zeit stellten mehrere akademische Kritiker, darunter Jon Jureidini aus Australien, fest, dass die beiden kognitiven Therapiegruppen in der TADS-Studie nicht entblindet waren, und dass Fluoxetin im einzigen verblindeten Vergleich der Studie zwischen Fluoxetin und Placebo kein statistisches Ergebnis lieferte signifikanter Vorteil gegenüber Placebo auf dem primären Endpunkt, der Bewertungsskala für Kinder. Jureidini kam zu dem Schluss, dass das untersuchte TADS "gezeigt hat, dass Fluoxetin wie alle anderen Antidepressiva für Kinder von zweifelhafter klinischer Bedeutung ist". Diese Kritik wurde jedoch größtenteils ignoriert, und die Psychiatrie verfügte nun über Wirksamkeitsdaten für eine SSRI in der Jugend.
In der TADS-Studie zeigte sich jedoch ein Sicherheitsproblem. Es bestand ein erhöhtes Risiko für suizidale Ereignisse in der Fluoxetin-Gruppe im Vergleich zu Placebo, und die Frage dieses Risikos blieb eine Weile während der Studie bestehen, bis sie in den nachfolgenden Berichten im Wesentlichen zurückgewiesen wurde. Mit der Veröffentlichung von Vitiellos Bericht von 2009 und Göran Högbergs aufmerksamer Lektüre dieser Studie können wir jedoch sehen, wie die von den NIMH finanzierten Ermittler dieses Risiko ausmachten und ihren wahren Umfang vor der Öffentlichkeit verborgen hielten.
Die Suiziddaten, Schritt für Schritt
Die 12-Wochen Ergebnisse: Damals und heute
Im Jahr 2006 veröffentlichten Graham Emslie und die anderen TADS-Ermittler die 12-wöchigen "Sicherheitsergebnisse" im Journal der American Academy of Child and Adolescent Psychiatry . Sie berichteten, dass in den 109 Jugendlichen, die mit Fluoxetin behandelt wurden, 10 suizidale Ereignisse (9,2%) auftraten, die entweder als Suizidgedanken oder suizidales Verhalten definiert wurden. Bei den 112 Jugendlichen, denen ein Placebo verabreicht wurde (2,7%), traten drei solcher Ereignisse auf. Zwei in der Fluoxetin-Gruppe versuchten einen Suizid, während in der Placebo-Gruppe kein Suizidversuch stattfand.
Obwohl diese Daten deutlich Anlass zur Besorgnis gaben, schrieben die Forscher, dass sich die Suizidgedanken während der Studie in allen vier Gruppen im Vergleich zu den Ausgangsraten verbessert hatten und dass niemand in der Studie Selbstmord begangen hatte. Daher wurde das übermäßige Risiko in der Fluoxetin-Gruppe nicht als übermäßig alarmierend angesehen.
In Vitiellos Arbeit von 2009 finden wir etwas andere Daten. In der 12-Wochen-Studie gab es tatsächlich 12 selbstmörderische Ereignisse – statt 10 – bei den 109 Fluoxetin-Patienten. Es gab drei Selbstmordversuche in der Fluoxetin-Gruppe statt zwei. Darüber hinaus gab es in der Gruppe der 112 Placebo-Patienten 8, die während der 12 Wochen mit Fluoxetin behandelt wurden, und 2 von diesen 8 Personen erlitten dann ein suizidales Ereignis. Diese 2 suizidalen Ereignisse bei mit Fluoxetin behandelten Patienten waren in Emslies Bericht von 2006 nicht enthalten.
So finden wir in Vitiellos Arbeit diese zusätzlichen Daten: zwei weitere suizidale Ereignisse unter den 109 Jugendlichen, die zu Fluoxetin randomisiert wurden, ein zusätzlicher Suizidversuch in der Fluoxetin-Gruppe und zwei suizidale Ereignisse unter Fluoxetin-behandelten Patienten in der Placebo-Gruppe.
Die 36-Wochen-Ergebnisse: Der erste Bericht des TADS-Teams
Nach der ersten 12-Wochen-Periode wurde die Studie nicht entblindet (in den Placebo-und Fluoxetin-Nur-Armen), und diejenigen in der Placebo-Gruppe, die nicht gut gemacht hatten, wurden die Wahl einer der drei aktiven Behandlungen – Fluoxetin, CBT oder eine Kombination der beiden während der 24-Wochen-Follow-up.
Im Jahr 2007 veröffentlichte das "TADs Team" die 36-Wochen-Ergebnisse für die drei "aktiven Behandlungsgruppen", aber nicht für Placebo, in den Archiven der Allgemeinen Psychiatrie . Sie berichteten über die folgenden "suizidalen Ereignisse" am Ende der 36 Wochen: 16 der 109 Fluoxetin-Patienten (14,7%) hatten ein solches Ereignis; 9 von 107 in der CBT-plus-Fluoxetin-Gruppe (8,4%); und 7 von 111 in der CBT-allein-Gruppe (6,3%).
Die suizidalen Ereignisse wurden von den Forschern nicht in ihre beiden Komponenten (Suizidgedanken und Suizidversuche) aufgeschlüsselt, und daher gibt es in diesem Artikel keine Daten über die Zahl der Jugendlichen in der Studie, die einen Suizidversuch unternommen haben. Und während suizidale Ereignisse in der Fluoxetin-only-Gruppe deutlich höher waren, erklärten die Forscher es weg. Sie folgerten, dass CBT wahrscheinlich Suizidgedanken abschwächte (im Gegensatz zu Fluoxetin, das solche Gedanken auslöst), und folgerten sie in der Zusammenfassung, dass "das Hinzufügen von CBT zu Medikamenten die Sicherheit des Medikaments erhöht" (Hervorhebung hinzugefügt.)
Doch in Vitiellos Arbeit von 2009 finden wir noch weitere suizidale Daten in der Tabelle mit dem Titel "Zeitpunkt des ersten suizidalen Ereignisses", und wenn sie in die Datenanalyse einbezogen werden, sehen wir, dass das Suizidrisiko während der Nachfolgephase wurde nur bei Fluoxetin-exponierten Patienten gefunden. Es gab keine suizidalen Ereignisse in der CBT-Gruppe, die während dieser Zeit kein Fluoxetin einnahmen. Allerdings waren einige der Patienten in der CBT-Gruppe während der 12-wöchigen bis 36-wöchigen Periode tatsächlich Fluoxetin ausgesetzt (wir wissen nicht, wie viele), und es gab zwei Suizidversuche in diesen Fluoxetin- exponierte Patienten.
Hier ist das Endergebnis: Am Ende von 36 Wochen, von den 12 Selbstmordversuchen in den drei Gruppen, waren 11 von Jugendlichen Fluoxetin.
Der TADS-Bericht über die 36-wöchigen Ergebnisse der Placebo-Gruppe
Im März 2009 berichteten die TADS-Ermittler, angeführt von der Hauptautorin Betsy Kennard, über die 36-wöchigen Sicherheitsdaten für alle vier Gruppen im American Journal of Psychiatry . Wie bereits erwähnt, wurde den 112 Jugendlichen, die ursprünglich zu Placebo randomisiert worden waren, nach zwölf Wochen die Möglichkeit gegeben, sich für eine der drei aktiven Behandlungen zu entscheiden.
Die TADS berichtete, dass von den 112 Jugendlichen, die der Placebo / offenen Gruppe zugeordnet wurden, 12 (10,7%) zwischen der 12. und der 36. Woche ein suizidales Ereignis aufwiesen, verglichen mit 32 der 327 (9,8%) der drei aktiven Behandlungsgruppen. Die Forscher schrieben, dass sie auch suizidale Ereignisse in der Placebo / offenen Gruppe mit denjenigen verglichen hatten, die SSRIs nahmen, und die Ergebnisse waren die gleichen. Es gab kein übermäßiges Suizidrisiko bei den verschriebenen Fluoxetin-Patienten im Vergleich zur Placebogruppe / offenen Gruppe.
In diesem Artikel schien es, dass 15 der 112 Jugendlichen in der Placebogruppe / offenen Gruppe ein suizidales Ereignis während der 36 Wochen hatten (3 in den ersten 12 Wochen und 12 in der 24-wöchigen Nachuntersuchung). Es war unklar, wie viele dieser Ereignisse Selbstmordgedanken waren und wie viele Selbstmordversuche unternommen wurden, da diese Unterscheidung nicht berichtet wurde. Dann, im Diskussionsteil des Papiers, haben die Forscher die Dinge ein wenig mehr durcheinandergebracht und geschrieben, dass 15 der 112 in der Placebo / offenen Gruppe "Selbstmordversuche" machten.
Der Eindruck von diesem Bericht war also, dass es eine Reihe von suizidalen Ereignissen – und Selbstmordversuchen – in der Jugend gegeben hatte, die Fluoxetin nicht ausgesetzt waren. Und nachdem die 36-Wochen-Sicherheitsdaten auf diese Weise präsentiert wurden, zogen die TADS-Forscher diese Schlussfolgerung: Die Zuweisung zu Placebo während der anfänglichen Behandlungsperiode "erhöht keine schadenbezogenen Ereignisse, einschließlich Suizidalität". Da Placebo nicht zu erhöhter Suizidalität führte die Verwendung von Placebo in Forschungsumgebungen war "akzeptabel", obwohl "das Einsetzen einer sinnvollen Behandlung in Nicht-Forschungsumgebungen nicht ethisch oder klinisch angemessen ist". Fluoxetin war sicher, und in normaler klinischer Behandlung sollten Kinderärzte und Psychiater das verschreiben Medikament als Erstlinientherapie (und idealerweise in Kombination mit CBT).
Kommen wir nun zum Vitiello-Papier und seinem Tisch zurück, der uns vom Beginn der Studie bis zum Ende der 36 Wochen die wahre Geschichte über die Placebo / Open-Gruppe erzählen kann.
Hier sind die Daten:
Hier ist eine Grafik, die diese Daten zeigt.
Der Skandal
Die TADS-Studie wurde verwendet, um die Verschreibung von Prozac – und im weiteren Sinne – anderer SSRIs an Kinder und Jugendliche zu rechtfertigen. Die TADS-Forscher berichteten, dass die medikamentöse Behandlung wirksam war und das Risiko suizidaler Ereignisse im Vergleich zu Placebo nicht erhöhte. Hinzufügen von CBT zu Medikamenten "erhöht die Sicherheit von Medikamenten", schrieben die TADS-Forscher.
Die wahren Selbstmorddaten wurden währenddessen versteckt. Die TADS-Ermittler enthüllten nicht die Anzahl der Suizidversuche und sie berichteten nicht, dass alle bis auf einen der Suizidversuche in Fluoxetin-behandelten Jugendlichen waren. Stattdessen machten sie den Eindruck, dass eine ähnliche Anzahl von suizidalen Ereignissen in der Placebo-Gruppe beobachtet worden war, und an einem Punkt sogar geschrieben, dass 15 in dieser Gruppe einen Selbstmordversuch unternommen hatten. Die wirklichen Selbstmorddaten erschienen erst in Vitiellos Artikel von 2009, und selbst dann musste er an einem Tisch ausgegraben werden, den Göran Högberg tat.
Dies ist natürlich ein Verstecken von Daten, die das Leben von Kindern gefährden. Maria Bradshaw bloggt auf meiner Website madinamerica.com, und sie hat geschrieben, wie ihr Sohn Toran 15 Tage nach der Einnahme von Prozac Selbstmord beging. Stellen Sie sich nun vor, die Selbstmorddaten der TADS-Studie wären ordnungsgemäß veröffentlicht worden. Siebzehn der 18 Selbstmordversuche in der Studie waren in der Jugend auf Prozac gewesen. Wäre das nicht ein Warnsignal für Psychiater in Neuseeland gewesen? Hätte es nicht als Warnsignal für Maria Bradshaw gedient? Hätte es nicht als ein Warnsignal für ihren Sohn gedient, wenn er aufgeregt und aggressiv wurde?
Und so können wir fragen: Würde Toran heute leben, wenn nicht für diesen Skandal? Und wie viele andere Jugendliche haben auf diese Weise ihr Leben verloren, ohne sich der wirklichen Selbstmorddaten im TADS-Prozess bewusst zu sein?
