Wie ein winziger Haufen von tiefen Gehirnzellen die Vermeidung von Krankheiten fördert

Optogenetische Forschung zeigt, wie tiefe Hirnstrukturen Angst kontrollieren.

Vermeidung ist eine adaptive Reaktion auf Bedrohungen, die es den Tieren ermöglicht, sich von gefährlichen Situationen fernzuhalten, sobald wir erfahren haben, was sie sind. Während die Vermeidung oft entscheidend für das Überleben ist, kann sie als defensive Reaktion fehlschlagen, wenn sie dazu führt, Situationen zu vermeiden, die nützlich sind und keine tatsächliche Bedrohung darstellen. Dies kann klinisch bei Patienten mit posttraumatischer Belastungsstörung (PTBS) und vermeidender Persönlichkeitsstörung (Avvantant Personality Disorder, AvPD) beobachtet werden, bei denen Menschen sich nicht engagieren, wenn dies hilfreich wäre.

Zum Beispiel könnte jemand mit PTSD vermeiden, nach einem Autounfall in einem Auto zu fahren oder zu fahren, vielleicht zuerst das spezifische Modell des Autos in dem Unfall vermeiden, aber dann mehr und mehr Formen des Transports (in extremen Fällen) wegen der Angstverallgemeinerung vermeiden, bis Sie werden im Wesentlichen keinen Transport mehr benutzen, vielleicht sogar in der Heimat bleiben. Menschen mit AvPD (ähnlich der sozialen Angststörung, aber schwerer und durchdringender) haben extreme soziale Hemmung, vermeiden soziale Interaktionen, fühlen sich unsicher und inadäquat und sind sehr empfindlich auf die Bewertung durch andere. Vermeidung kann auch einschränken, woran wir denken können. Menschen unterdrücken oft Gedanken und hemmen Gefühle (“erfahrungsbedingte Vermeidung”), was zu alltäglichen Problemen führt und das persönliche Wachstum und die Entwicklung beeinträchtigt.

Wenn Menschen auf die wahrgenommene Bedrohung unangemessen reagieren, so sehr, dass sie die sozialen Beziehungen und das Streben nach erwünschten Aktivitäten beeinträchtigen, kann die Vermeidung lähmend sein. Um Verletzungen noch schlimmer zu machen, hält die Vermeidung Menschen davon ab, konstruktives Verhalten an den Tag zu legen, z. B. wenn sie Aktivitäten ausführen, zu denen sie Angst haben (z. B. Autofahren, sozial effektivere Arbeit und persönliche Einstellungen) Angst Antwort. Vermeidung vermeidet sowohl das Erlernen neuer Verhaltensweisen als auch die Fähigkeit, zu Ansätzen zurückzukehren, die gut funktionierten, bevor eine negative Erfahrung zu einer vermeidenden Reaktion führte. Vermeidung kann daher post-traumatische Reaktionen einsperren und therapeutisches Re-Engagement und Recovery verhindern.

Das allgemeine Modell in der Trauma-Theorie, zugegebenermaßen übervereinfacht, besteht darin, die Amygdala als Erzeugung von Angst zu betrachten (obwohl sie mit anderen emotionalen Zuständen verbunden ist) und den Hippocampus als Kontext, der sich mit narrativer oder episodischer Erinnerung und räumlicher Orientierung beschäftigt. In PTSD wäre die Amygdala also zu aktiv (zB würden alle Autos Alarm schlagen) und der Hippocampus wäre außer Dienst, was uns glauben lässt, dass alle Autos tatsächlich Drohungen waren (selbst wenn wir intellektuell erkennen, dass das nicht stimmt). , was zu einer Art “Gehirnjack” höherer Funktionen durch ältere, tiefe Teile des Gehirns führt.

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Im Gegensatz dazu hätte jemand, der einen Autounfall hatte, ohne PTSD erkennen können, dass er Angst hatte, in ein Auto zu steigen (wenn sie es taten), aber relativiert, seine Befürchtungen waren übertrieben, wenn sie verständlich waren. Das Grundmodell bestand also darin, dass es in pathologischen Zuständen ein Ungleichgewicht gibt, bei dem die Amydala zu stark und der Hippocampus zu schwach ist, den frontalen Kortex (der mit exekutiven Funktionen in Verbindung steht) erdrückt und zu einer fehlangepassten Vermeidung führt. Therapeutische Bemühungen sind darauf gerichtet, dieses Gleichgewicht auf verschiedenen Wegen wiederherzustellen.

Es gibt jedoch mehr zu der Geschichte, wie die aktuelle Forschung von Jimenez und Kollegen (2018) elegant zeigt. Jenseits der Sicht des Hippocampus geht es um die Kontextualisierung von Gedächtnis und Angst. Vorangegangene Arbeiten haben gezeigt, dass zwar die obere Seite (“dorsal”) des Hippocampus an Ort und Stelle (Kontext), die Bauchseite (“ventral”) involviert ist. ist an der Verarbeitung von Angstzuständen und den darauf folgenden Verhaltensreaktionen beteiligt. Der ventrale Hippocampus verbindet (sendet “Projektionen” von Neuronen mit) verschiedene Schlüsselhirnregionen, einschließlich der Amygdala, Hypothalamus (involviert mit grundlegenden physiologischen Aktivitäten, Stressantworten und fundamentalem Säugetierverhalten) und anderen.

Um die Rolle von Angstzellen im ventralen Hippocampus zu bestimmen, verwendeten Jimenez und Kollegen ein optogenetisches Mausmodell. Sie implantierten ein winziges Mikroskop tief in die Gehirne dieser Mäuse, um die Zellaktivität in interessierenden Bereichen direkt zu betrachten, und benutzten einen Virus, um diese Zellen so zu programmieren, dass sie mit einem kleinen Glasfaserkabel ein- und ausgeschaltet werden konnten Teil des Hippocampus (eine Technik, die als “Optogenetik” bekannt ist). Da diese Gehirnbereiche im Wesentlichen von allen Säugetieren geteilt werden und durch die Evolution hochkonserviert werden, sind die Ergebnisse in diesem Nagetiermodell wahrscheinlich für Menschen in vielerlei Hinsicht relevant.

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Blick auf Angstzellen im Hippocampus.

Quelle: Jimenez et al., 2018

Diese äußerst delikate und schöne Herangehensweise ermöglichte es Forschern, genau zu sehen, was passiert ist, als die Mäuse einer bedrohlichen, stressigen Situation ausgesetzt waren, und zu sehen, was passiert ist, als sie diese Zellen an- und ausgeschaltet haben. Würden Mäuse, die angstbasierte Antworten zeigen, weiterhin diese Reaktionen zeigen, wenn diese Zellen im ventralen Hippocampus ausgeschaltet sind? Außerdem, welche Teile des Gehirns werden durch die Angstzellen im Hippocampus aktiviert, was zur Vermeidung und damit verbundenen Reaktionen auf Bedrohungen führt?

Zuerst wurden den Mäusen vermeidende und angstbasierte Antworten unter Verwendung einiger Standard-Forschungsprotokolle beigebracht (z. B. Nicht-Angst-basierte Vermeidung eines sehr hellen Lichts, Furchtkonditionierung unter Verwendung einer Elektroschockbox). Die Forscher verglichen die Reaktionen der Hippocampuszellen unter den verschiedenen Bedingungen, um sicherzustellen, dass sie wirklich auf Angst reagieren. Sie fanden heraus, dass Nervenzellen, die vCA1 genannt wurden, selektiv durch Angst aktiviert wurden, was zur Vermeidung und nicht zu anderen Bedingungen führte.

Durch Optogenetik, um diese vCA1-Zellen (und verschiedene nicht angstbezogene Zellen, die andere Antworten kontrollieren) ein- und auszuschalten, zusammen mit einer ganzen Reihe zusätzlicher Manipulationen, konnten sie feststellen, dass diese Zellen nicht nur angstbezogen, sondern auch spezifisch waren dass sie Angstvermeidung kontrollierten, indem sie eine Nachricht an den lateralen Hypothalamus schickten, die dann die Verhaltens- und physiologischen Reaktionen erzeugte. Mit anderen Worten, wenn die vCA1-Zellen normal funktionieren durften, führten sie Angst-basierte vermeidende Reaktionen und Stressreaktionen durch Aktivierung des Hypothalamus aus.

Wenn die vCA1-Zellen abgeschaltet wurden, zeigten die Tiere keine vermeidenden Angstreaktionen, selbst wenn sie dazu konditioniert worden waren. Sie zeigten auch, dass, während dieselben vCA1-Zellen mit der Amygdala in Verbindung stehen, sie keine vermeidenden Verhaltensweisen über diesen Teil des Gehirns kontrollieren. Vielmehr hat die Verbindung zwischen der Amygdala und dem Hippocampus mehr mit dem Lernen angstbasierter Reaktionen zu tun, im Einklang mit dem aktuellen Verständnis.

Während die klinische Anwendung beim Menschen noch weit entfernt ist, ist die Entdeckung, dass eine bestimmte Gruppe von Hippocampuszellen durch spezifische Einflüsse auf den Hypothalamus die Furcht-bezogene Vermeidung antreibt, eine fundamentale Entdeckung. Wenn wir Ansätze entwickeln können, um diesen Bereich spezifisch zu beeinflussen, könnte es möglich sein, die maladaptive Vermeidung und andere angstbasierte Antworten, die bei klinischen Störungen gefunden werden, direkt über herkömmliche Medikationsansätze sowie über Hirnstimulationstechniken zu zielen. Grundsätzlich können solche Befunde auch in forensischen Situationen nützlich sein, um zu sehen, ob eine gemeldete Reaktion “wirklich” passiert, indem man beobachtet, was im Gehirn selbst passiert. Zum Beispiel ist es in der Theorie möglich, auf einer neurologischen Ebene einen Bericht zu überprüfen, der meldet, dass sie wegen der Vermeidung nach einem Unfall nicht zur Arbeit gehen können.

Zusätzlich zum klinischen Potenzial können Forscher mithilfe von nicht-invasiven Techniken wie z. B. bildgebenden Verfahren, um herauszufinden, ob vCA1-Zellen lokalisiert sind und was sie tun, Forscher besser untersuchen, ob die menschliche Version von vCA1-Zellen mach dasselbe, was sie bei Mäusen tun. Dies könnte diagnostisch nützlich sein. Zum Beispiel könnte der “Biomarker” höherer Aktivität im ventralen Hippocampus mit anderen verwandten Befunden kombiniert werden, um zu einem zuverlässigen diagnostischen Test zu führen. Mehr und mehr, insbesondere bei psychiatrischen Erkrankungen und in anderen Bereichen, in denen es keinen einzigen biologischen Test gibt, ist das neue Paradigma, intensive Rechenmethoden zu verwenden, um “Big Data” zu verstehen.

Ein gutes Beispiel für diesen Ansatz ist die Verwendung von pharmakogenomischen Tests zur Vorhersage der Medikamentenreaktion, beispielsweise mit Antidepressiva, Antipsychotika, Schmerzmitteln und anderen Behandlungen. Pharmakogenomische Tests werden bereits in der klinischen Versorgung eingesetzt und werden schon früh zum Standard. Anstatt einen Test zu haben, der uns sagt, ob jemand auf eine bestimmte Behandlung anspricht oder nicht, liefert die Analyse der Ergebnisse mehrerer Tests (von denen jeder nur begrenzt nützlich ist) klinisch aussagekräftige Informationen. Je mehr kleine Tests verfügbar sind, um in das Computermodell eingebaut zu werden, desto nützlicher wird der gesamte Diagnosetest, und wenn neue Forschungsergebnisse verfügbar sind, kann das Modell modifiziert und verfeinert werden.

Die Verwendung von bildgebenden Verfahren im Gehirn für diagnostische Zwecke erfordert, dass auch große Datenmengen erfasst werden können, und wird für andere klinische Zustände, einschließlich Depression, untersucht. Zum Beispiel konnten Forscher anhand von bildgebenden Daten einer Gruppe depressiver Patienten vier verschiedene “Biotypen” von Depressionen identifizieren. Die nächsten Schritte umfassen die Entwicklung eines klinisch nützlichen diagnostischen Tests und die Korrelation verschiedener Depressionsbiotypen mit verfügbaren Behandlungen zur Optimierung der klinischen Entscheidungsfindung. So wie es steht, während sich die Landschaft verändert

Verweise

Jimenez CJ, Su K, Goldberg R …, Paninski L, Hen R & Kheirek MA. (2018). Angstzellen in einem Hippocampus-Hypothalamus-Kreislauf. Neuron 97, 1-14
7. Februar 2018