Eine der heftigsten Anklageschriften klinischer Psychopharmakologie-Studien bei Kindern und Jugendlichen wurde in der September 2015 Ausgabe des angesehenen British Medical Journal (1) veröffentlicht. Diese Studie analysierte erneut Daten aus einer Veröffentlichung von 2001 im Journal der American Academy of Child and Adolescent, in der eine doppelblinde klinische Studie mit Paroxetin und Imipramin im Vergleich zu Placebo bei depressiven Jugendlichen berichtet wurde. Die veröffentlichte Arbeit berichtete, dass Paroxetin bei Jugendlichen wirksam und sicher bei der Behandlung von Depressionen war. Aber das Pharmaunternehmen SmithKline Beecham (jetzt GlaxoSmithKline) sagte der FDA, dass das Medikament nicht bewiesen habe, dass es bei der Behandlung von depressiven Jugendlichen wirksam sei. Die FDA stimmte GlaxoSmithKline zu und genehmigte Paroxetin für diese Indikation nicht.
Die Diskrepanz zwischen dem Bericht in der Zeitschrift der Studie als erfolgreich und dem Bericht des Pharmaunternehmens an die FDA der Studie als nicht erfolgreich, teilweise führte eine Gruppe von psychiatrischen Ermittlern zu dem einschüchternden Projekt der Analyse aller alten Daten nach der Methodik des ursprünglichen Forschungsprotokolls. Diese Anstrengung wurde von einer Gruppe namens RIAT – Wiederherstellen von unsichtbaren und abgebrochenen Studien durchgeführt. RIAT glaubte, dass das Verständnis der Diskrepanz zwischen dem Bericht des veröffentlichten Papiers, dass Paroxetin erfolgreich war, und dem Bericht des Pharmaunternehmens an die FDA, dass es bei der Behandlung von jugendlicher Depression nicht erfolgreich war, die Transparenz der klinischen Studien erhöhen könnte.
Bei der Auswertung zuvor gemeldeter Studien befolgt RIAT das ursprüngliche Protokoll für die Durchführung der Studie und stellt fest, dass zwischen der im Protokoll beschriebenen Studie und der tatsächlichen Durchführung der Studie Diskrepanzen bestehen. RIAT fand zahlreiche Differenzen in dem Bericht der Studie an das Journal. In diesem begrenzten Raum kann nur eine kleine Anzahl festgestellt werden. Für weitere Einzelheiten konsultieren Sie die Studie 329.org.
275 Jugendliche mit Major Depression wurden untersucht. Die Probanden erhielten während der achtwöchigen Studie eines von drei Medikamenten: Paroxetin, Imipramin oder Placebo. Die Anzahl der Patienten in jeder Medikamentengruppe war ungefähr gleich, und die jedem Patienten zu verabreichende Medikation wurde zufällig ausgewählt. Sowohl die Patienten als auch die klinischen Forscher waren blind gegenüber den verabreichten Medikamenten. Die Patienten wurden mit einer Reihe von Maßnahmen bewertet, die zur Beurteilung von Depressionen weit verbreitet sind. Eine der Maßnahmen, die Hamilton Depression Rating Scale, wurde als "primäre Wirksamkeitsmaßnahme" ausgewählt, bevor die Studie begann. Die Auswahl des primären Wirksamkeitsmaßes ist entscheidend für den Erfolg der klinischen Prüfung, da diese Maßnahme geändert werden muss, um den Versuch als erfolgreich zu betrachten. Die Forscher gaben an, dass die Hamilton Depression Rating Scale Scores der Patienten unter Paroxetin gegenüber dem Ausgangswert (vor der Medikation) stärker verändert werden mussten als die der Patienten unter Placebo, oder dass sie auf einen Score von 8 oder weniger fallen mussten oder dass sie benötigt wurden um 50% oder mehr fallen. Die Fachzeitschrift berichtete, dass die Hamilton Depression Rating Scale Scores für die Patienten mit Paroxetin signifikant häufiger auf 8 oder weniger abfielen als bei Patienten mit Imipramin oder Placebo.
Eine sorgfältige erneute Analyse der Daten durch RIAT konnte nicht bestätigen, dass Paroxetin die Hamilton Depression Rating Scale Scores im Vergleich zu Imipramin oder Placebo senkte. Die RIAT-Gruppe analysierte die primären Wirksamkeitsdaten auf drei verschiedene Arten, aber jedes Mal war das Ergebnis dasselbe: Es gab keinen Unterschied. Martin Keller, der leitende Autor des Journal-Artikels, schrieb, was er einen vorläufigen Widerlegungsbrief an 329.org und andere Medien nannte, der viele der Schlussfolgerungen der RIAT 329-Reanalyse-Studie in Frage stellte, aber Keller widersprach der RIAT-Reanalyse der Hamilton nicht Depression Rating Scale finding, das primäre Wirksamkeitsmaß der Studie (3).
Über die in der Studie angewandten Sekundärmaßnahmen besteht ein erheblicher Streit. Die erste Frage ist, ob die Gruppe, die den Prozess durchgeführt hat, die Daten gesehen hat, bevor sie entschieden hat, welche Maßnahmen sie statistisch als Sekundärmaßnahmen analysieren würden. RIAT warf den Journal-Autoren vor, nach Abschluss der Studie über die Sekundäranalysen entschieden zu haben. Dies wäre ein schwerwiegender Verstoß gegen die Ethik. Dies wurde von Keller in seiner Widerlegung vehement bestritten.
Die RIAT-Reanalyse von Nebenwirkungen führte zu der Schlussfolgerung, dass Paroxetin nicht sicher ist, wie der Keller-Artikel behauptet. In dieser klinischen Studie gibt es eine Vielzahl von methodischen Fragen zur Messung von Nebenwirkungen. Im begrenzten Kontext dieser 8-Wochen-Studie hatte Paroxetin mehr Nebenwirkungen als Imipramin und Placebo. Zum Beispiel gab es laut RIAT 8 Selbstmordgefährdungen oder Verhaltensweisen mit Paroxetin, verglichen mit 3 mit Imipramin und einem mit Placebo. In einer separaten Analyse fand RIAT 70 schwerwiegende unerwünschte Ereignisse mit Paroxetin im Vergleich zu 50 schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen mit Imipramin und 26 schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen mit Placebo.
Die Herausforderungen der RIAT-Analyse sind beunruhigend. Die Autoren des Zeitschriftenartikels sind aus gutem Grund bekannt und werden zutiefst respektiert. Eine größere Antwort von diesen Autoren auf die RIAT-Gruppe sollte geliefert werden, um die Fragen zu beantworten, die ihre Analysen aufwerfen.
Diese Studie ist insofern ein Meilenstein, als sie die Transparenz der Leistung klinischer Studien erhöht hat. Die FDA diente ihrer Aufgabe, die Öffentlichkeit vor ineffektiven und potenziell gefährlichen Drogen zu schützen, indem sie die Zulassung von Paroxetin zur Behandlung von Depressionen im Jugendalter verweigerte.
Post-Publikations-Review von veröffentlichten Studien, wie RIAT durchgeführt hat, würde dazu dienen, die Integrität von zukünftigen psychopharmakologischen klinischen Studien zu verbessern.
Eine unerwünschte Folge der RIAT-Kritik ist, das Vertrauen der psychischen Gesundheit in die psychopharmakologische Behandlung von Depressionen zu untergraben. Im weiteren Kontext, der über diese 8-wöchige Studie hinausgeht, ist Imipramin für kenntnisreiche Verschreiber bekanntlich eine viel gefährlichere Behandlung für Depression als Paroxetin. Es hat kardiale Nebenwirkungen, die tödlich sein können, wenn eine übermäßige Menge eingenommen wird, während Paroxetin sehr unwahrscheinlich ist, zu einem vollendeten Suizid zu führen, wenn es in übermäßigen Mengen, wie bei einer absichtlichen Überdosierung, eingenommen wird. Darüber hinaus ist Placebo in einem breiteren Kontext als diese 8-wöchige Studie keine sichere Behandlung von Depressionen. Unbehandelte Depression ist stark mit Selbstmord und einer Reihe zusätzlicher unerwünschter Folgen verbunden.
Verweise
BMJ 2015: 351: h4320 September 17,2015
Keller, MB., Wirksamkeit von Paroxetin bei der Behandlung von Jugendlichen Major Depression: eine randomisierte, kontrollierte Studie. Marmelade. Acad Kind Adolesc. Psychiatrie 40: 7, Juli 2001.
http://davidhealy.org/study-329-mk-hk-sk-and-gsk/
Copyright: Stuart L. Kaplan, MD, 2015
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