Neues Medikament gegen Depression, abgeleitet von Ketamin, wird genehmigt

In Kürze wird Esketamin für Patienten mit behandlungsresistenter Depression verfügbar sein.

Die FDA hat Esketamin für den klinischen Einsatz bei behandlungsresistenter Depression oder Depression, die auf mehr als ein Antidepressivum nicht anspricht, zugelassen.

Esketamin ist ein Molekül, das aus dem Anästhetikum Ketamin stammt, das als neuartige Depressionsbehandlung an Bedeutung gewonnen hat. Die Genehmigung, die die Agentur am 5. März ankündigte, wurde allgemein erwartet, nachdem ein Beratungsgremium Anfang Februar 14 zu 2 empfohlen hatte. Die Entscheidung sei jedoch bedeutend, sagen die Entwickler des Medikaments, denn im Gegensatz zu anderen Antidepressiva auf dem Markt wirkt Esketamin durch die Glutamat-Pfade des Gehirns und ist damit das erste Medikament mit einem neuen, von der FDA zugelassenen Wirkmechanismus, das seit 30 Jahren eine Depression behandelt.

Quelle: Motortion Films / Shutterstock

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“Dies verspricht wirklich eine völlig neue und andere Behandlung für viele Patienten”, sagt David Hough, ein Psychiater, der die klinischen Studien zu Esketamin für Janssen Pharmaceuticals, den pharmazeutischen Zweig von Johnson und Johnson und den Entwickler des Medikaments leitete. „Alle anderen bekannten Medikamente – SSRIs, SNRIs usw. – nutzen monoaminerge Wege, die Serotonin, Noradrenalin und Dopamin beeinflussen. Dies ist jedoch der erste, der Glutamat-Pfade nutzt, die für einen schnelleren Wirkungseintritt und eine robustere Reaktion auf die Behandlung verantwortlich sind. “Sowohl Esketamin als auch sein Elternmolekül, Ketamin, hemmen NMDA-Rezeptoren im Gehirn, was zu einer schnellen Wirkung führt Anstieg des Neurotransmitterglutamats und Aktivierung eines anderen Satzes von Rezeptoren, der als AMPA bekannt ist. Obwohl der Wirkungsmechanismus bei Depressionen noch nicht vollständig verstanden ist, wird angenommen, dass die Aktivierung von AMPA die Synapsen im Frontalkortex, einem Bereich des Gehirns, der eng mit der Stimmung und Motivation zusammenhängt, verstärkt.

Zwei positive Phase-3-Studien sowie drei Studien, bei denen keine statistisch signifikanten Ergebnisse erzielt wurden, wurden der FDA als Beweismittel für Esketamin vorgelegt. In einer positiven Studie, einer kurzfristigen Wirksamkeitsstudie, beobachteten mehr als 70 Prozent der 101 Esketamin-Patienten eine Verringerung der Depressionssymptome um 50 Prozent oder mehr, was eine statistisch signifikante Verbesserung gegenüber einer Placebo-Gruppe darstellt.

Die zweite positive Studie war eine Rückfallpräventionsstudie, mit der festgestellt werden sollte, ob Esketamin bei Patienten, die auf das Medikament ansprachen, zur Aufrechterhaltung der Remission aufgrund einer Depression beitrug. Nach einer positiven Reaktion wurden mehr als 700 Patienten randomisiert, um das Medikament entweder fortzusetzen oder zu einem Placebo zu wechseln. “Wenn das Medikament nichts unternahm, hätte es keinen Unterschied in der Anzahl der Rückfälle zwischen den beiden Gruppen geben sollen”, sagt Hough. „Aber wenn das Medikament wirkt und die Remission [der Patienten] aufrechterhält, sollten Sie bei Patienten, die randomisiert Placebo erhalten, einen rapiden Anstieg der Rückfälle feststellen. Das ist genau das, was wir gesehen haben – insgesamt bestand ein um 50 Prozent höheres Rückfallrisiko, wenn Sie das Medikament abziehen. “

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Esketamin wird den Patienten über ein intranasales Spray verabreicht und zusammen mit einem oralen Antidepressivum zur Ergänzung des wöchentlichen oder zweiwöchentlichen Dosierungsplans des Medikaments verschrieben. Da das Stammarzneimittel Ketamin als Straßendroge verwendet wird und Missbrauchsgefahr besteht, wird Esketamin nicht für Patienten zur Einnahme verschrieben. Stattdessen werden die Dosen in einer Arztpraxis verabreicht, und die Patienten werden für einen kurzen Zeitraum auf mögliche Nebenwirkungen überwacht (dazu zählen Dissoziation, milde Halluzinationen oder ein Anstieg des Blutdrucks). Ketamin selbst, das normalerweise intravenös infundiert wird, ist für die Depression nicht von der FDA zugelassen, was bedeutet, dass die Versicherung es selten abdeckt, wenn es off-label für diesen Zweck verwendet wird. Die offizielle Zulassung von Esketamine bedeutet, dass die meisten Versicherungspläne abgedeckt sind, so Hough, und sie dürften daher deutlich weniger aus dem Geldbeutel kosten als intravenöses Ketamin. (Eine Runde Ketamin-Infusionen kann mehrere tausend Dollar kosten.)

Zu Beginn des Zulassungsprozesses wurde Esketamin von der FDA als „Durchbruchstherapie“ bezeichnet, was auf einen schwerwiegenden unerfüllten Bedarf und zwingende frühe Beweise für das Medikament hindeutet. Es wurde auch eine vorrangige Überprüfung gewährt, sagte Hough, die den Genehmigungsprozess von zwölf auf sechs Monate verkürzte und Janssen “einen früheren und schnelleren und häufigeren Zugang zu FDA für Fragen und Bedenken ermöglichte, wenn wir zusätzliche Beratung und Anleitung wünschen.”

Darüber hinaus wurde die Zulassung als nahezu garantiert angesehen, nachdem ein FDA-Beratungsgremium – bestehend aus Wissenschaftlern, Patientenvertretern und anderen von der FDA selbst unabhängigen Experten – Anfang Februar zusammengetreten war und empfohlen hatte, die Vorteile der Zulassung des Arzneimittels zu überwiegen risiken.

“Die Zulassung von Esketamin wird für Patienten mit Depression ein Sentinel-Ereignis sein”, sagt Walter Dunn, ein Psychiater an der UCLA, der im Gremium war und die Zustimmung von Esketamin empfahl. Das schnelle Einsetzen des Medikaments – Patienten können in einigen Stunden im Gegensatz zu Tagen oder Wochen eine Verbesserung der Symptome feststellen -, und seine offensichtliche Fähigkeit, die Aufrechterhaltung der Remission zu unterstützen, wurde als der Hauptgrund für seine Entscheidung angesehen. “Die Ergebnisse des schnellen Einsatzes und der Wirksamkeit bei behandlungsresistenter Depression waren angesichts unserer Erfahrung mit der Verwendung von IV-Ketamin außerhalb des Labors nicht überraschend”, fügt er hinzu. “Was weniger klar war und von erheblicher Bedeutung war, war, wenn Patienten, die an Esketamin verbessert wurden, länger anhaltende Depressionen von Esketamin erhalten.” Die Studie zur Rückfallprävention liefert Beweise für dieses Ergebnis, sagt er.

Julie Zito, Professor für Pharmazie an der University of Maryland, war eines von zwei Panelmitgliedern, die mit Nein stimmten. Ihre Bedenken bezogen sich auf die Gesamtstärke der Beweise – nur zwei von fünf der FDA eingereichten Phase-3-Studien erzielten positive Ergebnisse, obwohl Hough der Ansicht ist, dass negative Studien in der Antidepressivaforschung häufig vorkommen – und auch die mögliche Gefahren der Zulassung eines Arzneimittels mit bekanntem Missbrauchspotenzial.

„Ich mache mir Sorgen um die dissoziativen Effekte. Sie klingen sehr ernst “, sagt sie. „Ich kann mir nicht vorstellen, dass es keine Konsequenzen dafür gibt, schlechte Erfahrungen mit der Dissoziation gemacht zu haben – wie Halluzination, Verwirrung oder mangelndes Bewusstsein für Ihre Umgebung. Und wenn Sie über Personen sprechen, die einen Impuls zum Selbstmord haben, dann mache ich mir Sorgen: Was passiert, wenn die Droge ihnen nicht hilft? ”

Während der Phase-3-Studien traten sechs Todesfälle auf, von denen drei auf Selbstmord zurückzuführen waren. Da die Todesfälle mehr als eine Woche – und in einem Fall fast drei Wochen – nach der letzten Esketamindosis der Patienten auftraten, behaupten die Forscher, dass das Medikament nicht im System gewesen wäre und daher wahrscheinlich keine Auswirkungen auf ihre Entscheidungen gehabt hätte töte dich selbst Zito findet die Todesfälle beunruhigend, sagt sie und ist nicht bereit zuzustimmen, dass Esketamin keine Rolle gespielt hätte.

Sie macht sich auch Sorgen über einen Mangel an Langzeitdaten sowie über Stichprobengrößen von nur wenigen hundert Patienten in hoch kontrollierten klinischen Umgebungen. “In den Studien gab es kleine Ns und kurze Expositionen sowie inkonsistente Ergebnisse unter den fünf Studien”, sagt sie. „Am Ende des Tages wissen wir wenig über die Gesamtwirkung der von der Bevölkerung behandelten Bevölkerungen.“

Trotz ihrer schwachen Beweise gibt sie zu, dass die Herausforderungen, mit behandlungsresistenten Depressionen zu leben, dazu führen können, dass Patienten ohnehin Esketamin probieren – zumal ihre potenzielle Zulassung und die Verwendung von Ketamin insgesamt allgemein bekannt sind. “Die Öffentlichkeit ist nicht immer angemessen über Nutzen und Risiko informiert, und Werbeinformationen können diesbezüglich ein Problem sein”, sagt sie. “Manche Menschen, die Hilfe benötigen, gehen hohe Risiken ein, weil sie Hilfe brauchen – die Nutzen-Risiko-Beziehung nicht vollständig zu verstehen.”

Hough sagt, dass Janssen mit der FDA zusammengearbeitet hat, um Risikobewertungs- und -minderungsstrategien (REMS) zu entwickeln, die für Medikamente entwickelt wurden, die möglicherweise schwere Nebenwirkungen haben oder ein hohes Missbrauchsrisiko darstellen. “Wir haben ein REMS, wir haben viele langfristige Sicherheitsdaten, wir haben sehr genaue Dosierdaten”, sagt er. Trotz der Vorbehalte einiger Mitglieder des Panels argumentiert er, dass die Beweise für Esketamin robuster seien als die des bereits weit verbreiteten intravenösen Ketamins. “Es ist immer eine Frage der Meinung und des Urteils, aber der überwältigende Konsens [des Panels] bestand darin, dass wir die Kriterien erfüllten”, fügt er hinzu.

Esketamine, die unter dem Markennamen Spravato verkauft werden, werden den Patienten in Kürze zur Verfügung stehen, sagt Greg Panico, Sprecher von Janssen. “Wir werden nach der Genehmigung schnell arbeiten, um Zentren auszubilden und zu zertifizieren, die Spravato verwalten möchten. Dazu gehören Kliniken, psychiatrische Zentren in Gemeinden, Krankenhäuser oder integrierte Gesundheitssysteme, um die Verabreichung der Medikamente angemessen zu überwachen und auf die Bedürfnisse der Patienten einzugehen.”

Obwohl es nur für eine behandlungsresistente Depression zugelassen wurde, wird Esketamin auch von der FDA als mögliche Methode zur Verringerung der Suizidalität bei Patienten mit unmittelbar bevorstehender Suizidgefahr in Erwägung gezogen, sagt Hough. Diese Phase-3-Studien sind noch nicht abgeschlossen. Janssen wird möglicherweise auch die Wirksamkeit von Esketamin bei anderen Gemütsstörungen, einschließlich bipolaren Störungen, in Kürze untersuchen. Solche Pläne wurden jedoch noch nicht offiziell angekündigt.