Vernarbte DNA und wie es heilen könnte

Was macht Resilienz aus?

Nehmen wir an, Sie nehmen zwei scheinbar ähnliche Mäuse und demütigen sie. Man wird unterwürfig und ängstlich. Der andere verhält sich weiterhin normal. Was unterscheidet die beiden?

Die Forscher haben dieses Experiment durchgeführt, wobei sie kleine, normale Mäuse entnommen und sie in einem Modell namens "soziale Niederlage" großen, aggressiven Mäusen ausgesetzt haben. Die besiegten Mäuse werden dann neben den aggressiven Mäusen untergebracht. Die meisten kleinen Mäuse zeigen Anzeichen von Ängsten, Depressionen und niedrigem Status. Für den Rest ihres Lebens werden sie sogar auf Begleitmäuse verzichten, mit denen sie sich schon einmal verlobt hatten.

Aber einige der kleinen Mäuse verändern sich nicht, selbst nach Tagen, an denen sie den großen Tyrannen ausgesetzt waren. Und die kleinen Mäuse – die ängstlichen und die unerschütterlichen – sind nicht nur ähnlich, sie sind genetisch identisch.

• Spike Jonzes Her: Existentielle und emotionale Fragen
• Selbstsüchtige Gene, soziale Gehirne
• Warum Exes nicht mehr so ​​"Ex" sind
• Liefern eines Babys: Kommerzielle Leihmutterschaft in Indien
• Ungeliebte Töchter: 7 Strategien für den Umgang mit den Wunden

Natürlich sind genetisch eineiige Zwillinge nicht zu unterscheiden. Durch die Launen der sehr frühen Entwicklung – die zufällige Bewegung von Molekülen, Veränderungen in Bezug auf die Position in der Gebärmutter, Unterschiede in der Ernährung – zum Zeitpunkt der Geburt, unterscheiden sich Zwillinge leicht. Ihre DNA-Segmente zeigen unterschiedliche Aktivitätsgrade.

Wissenschaftler können nun diese Unterschiede mit Microarray-DNA-Chips messen, die Tausende von Genen, Genabschnitten oder Indikatoren der Genaktivität vergleichen. Die Forschung zeigt, dass Mäuse mit der gleichen DNA-Sequenz auf jedem Chromosom epigenetisch verschieden sind.

Epigenetik bezieht sich auf Genexpression, die aus der Erfahrung stammt. Ich habe in einem früheren Beitrag versprochen, etwas von dem, was ich über Epigenetik gelernt hatte, auf einer Sitzung des jüngsten Jahrestreffens der American Psychiatric Association zu vermitteln. Vieles von dem, worüber berichtet wurde, war nicht neu; Die Ergebnisse des Schlüsselexperiments wurden vor zwei Jahren in Nature Neuroscience von Nadia Tsankova veröffentlicht, die in Eric Nestlers Labor am Southwestern Medical Center der Universität von Texas in Dallas arbeitete. Bei den Treffen berichtete Nestler über weitere Fortschritte.

• Blick durch das Kaninchenloch
• Erschafft China brillante, aber beschädigte zukünftige Führungskräfte?
• Die Freiheit, das sichere Funktionieren zu genießen
• Das Engagement Ihres Kindes mit der Technologie: Testen Sie Ihr Savvy
• Schwestern: Liebe und Rivalität

Was folgt, ist ziemlich schwieriges Material – teilweise, weil ich komplexe Informationen komprimiere; Zum Teil, weil ich kein Experte auf diesem Gebiet bin und daher nicht in der Lage bin zu vereinfachen. (Leser können gern auf Fehler hinweisen, die ich gemacht habe.) Wenn Sie die Sätze überspringen, die Sie nicht verstehen, erhalten Sie wahrscheinlich immer noch den Kern. Also hier geht es:

Betrachtet man nur die DNA, scheinen wir einfache Kreaturen zu sein. Relativ zu Würmern haben Säugetiere nur eineinhalb Mal die DNA. Aber ein Teil von dem, was uns (und Nagetiere) auszeichnet, ist, dass wir viele "Müll" – oder Nicht-Kodierungssequenzen haben, die hundertmal so groß sind wie Würmer. Dieser Überschuss ermöglicht eine stärkere Faltung der DNA und der damit verbundenen Chromatinproteine, die unsere Chromosomen bilden. Wir zeigen einige Gene, so dass Boten an ihnen haften können. Andere Gene bleiben in Falten verborgen.

In einigen Fällen wird diese Expression oder Repression durch die Anlagerung von kleinen Chemikalien an die exponierten Teile des DNA-Komplexes reguliert – für die Chemiker in der Gruppe, durch Deacetylierung und Methylierung von Histonschwänzen. Diese Veränderungen beeinflussen, ob die Gene aktiv oder inaktiv sind.

Im Mausmodell verhindert die Methylierung des Histonschwanzes, dass die Zelle Faktoren produziert, die die Bildung neuer Zellen und die Bildung neuer Zellverbindungen ermöglichen. Für diejenigen, die vertraut sind mit der Depressionstheorie des Gehirns-abgeleiteten neurotrophen Faktors (BDNF) (ich umreiße es in Against Depression), unterdrückt die Methylierung die Produktion von BDNF und wirkt somit gegen die Resilienz.

Wissenschaftler wussten, diesen Prozess zu betrachten, denn wenn sie Gen-Arrays in besiegten und widerstandsfähigen Mäusen verglichen, fanden Forscher Unterschiede in der Methylierung eines Teils eines Gens, das die Produktion von BDNF reguliert.

In der Theorie, wenn Sie die Methylierung von Schlüsselteilen des DNA-Komplexes verhindern oder rückgängig machen können, verhindern Sie die Auswirkungen der Einschüchterung oder machen Sie die schüchterne Maus normalerweise wieder fett. Konventionelle Antidepressiva haben diesen Effekt – fast. Wenn Sie die eingeschüchterten Mäuse mit Imipramin, einem der ältesten Antidepressiva, behandeln, erhalten Sie eine Rückkehr zur BDNF-Produktion und damit zu normaler Kühnheit. (Ähnliche Ergebnisse in anderen Experimenten treten mit den neueren Antidepressiva, den SSRIs, wie Paxil und Prozac, auf.) Imipramin macht jedoch den anfänglichen Schaden nicht vollständig rückgängig; stattdessen induziert es eine neurochemische Kompensation. Auf einer epigenetischen Ebene tragen die mit Antidepressiva behandelten Mäuse immer noch die Zeichen einer sozialen Niederlage.

Und epigenetische Veränderungen können erbliche Veränderungen im Gehirn der Maus sein. Wenn die Maus neue Nervenzellen macht, wird auch sie DNA in einer Form gefaltet haben, die Ängstlichkeit aufrecht erhält. Die soziale Niederlage ist eine Umweltveränderung, die eine genetische Wirkung hat – innerhalb der gegebenen Maus, natürlich nicht in ihrem Sperma oder ihren Eiern. Die frühe Erfahrung scheint das Gehirn für immer zu markieren.

Bei den Treffen berichteten Nestler und andere über Versuche, direktere antidepressive (oder Anti-Ängstlichkeits-) Effekte zu induzieren. Anstelle von Imipramin untersuchten die Forscher "Histondeacetylierung (HDAC) -Hemmer". Einige dieser Medikamente werden bei der Krebsbehandlung eingesetzt. Einige psychiatrische Medikamente, wie Valproinsäure (Depakote), die bei der bipolaren Störung verwendet werden, sind ebenfalls HDAC-Hemmer. Aber einige der HDAC-Inhibitoren, die in die Gehirne von Mäusen infundiert werden, sind auf die spezifische Verletzung, die durch eine soziale Niederlage induziert wird, zurückzuführen. Die HDAC-Inhibitoren scheinen als Antidepressiva und in einigen Fällen wirksamer als herkömmliche Medikamente zu wirken; insbesondere war die Kombination von Prozac und einem HDAC-Inhibitor besser geeignet als die ausschließliche Gabe von Prozac. Direkte genetische Veränderungen (durch Gene, die über Viren eingeführt werden) können ähnliche Ergebnisse haben, wodurch resiliente Mäuse erzeugt werden.

Ich habe ausführlich über die Frustration in der Psychiatrie geschrieben, dass wir seit Jahrzehnten keinen wirklich neuen Ansatz zur Behandlung von Depressionen gesehen haben, der über Neurotransmitter hinausgeht. Die epigenetische Forschung weist in eine neue Richtung, in die Zelle und sogar über das Gen hinaus, auf eine ziemlich einfache Genmodulation – die Addition oder Subtraktion einer Chemikalie an einer oder zwei Stellen.

Es ist ein weiter Weg von Drogen oder Genen, die in Mäuse-Gehirne infundiert werden, zu Interventionen, die bei Menschen funktionieren könnten. Aber die epigenetischen Studien legen ein ursprüngliches Modell des sozialen Schadens nahe, das zeigt, wie Widrigkeiten ins Gehirn gelangen und das Gen innerhalb der Nervenzelle vernarben können. Die Forschung weist auch auf eine medizinisch spannende, wenn auch ethisch komplexe Zukunft hin, in der traumatisierte Menschen in den neurobiologischen Zustand ihrer belastbaren Zwillinge zurückgeführt werden könnten.

Das war es fürs Erste. Ich hoffe, dass ich später kürzere Beiträge schreiben kann, die die epigenetische Perspektive auf normales Funktionieren und psychische Erkrankungen klären werden.