Der Ripley-Effekt: Alien-Eindringlinge in der Gebärmutter

Quelle: Original Cartoon von Alex Martin

In jedem plazentalen Säugetier schützt ein fein abgestimmtes Immunsystem seinen Körper gegen Invasion. Der Nachweis von Fremdproteinen löst die Abstoßung aus. Doch die Hälfte der Gene eines Fötus im Mutterleib stammt vom Vater und produziert viele unterschiedliche Proteine. Warum toleriert der Körper der Mutter diese fremde Präsenz? Der Fötus umgeht irgendwie ihre Immunabwehr und vermeidet Abstoßung. Peter Medawar, der Vater der Immunologie, bemerkte dieses immunologische Paradoxon 1953 zum ersten Mal. Er zeichnete eine direkte Parallele zwischen einem Fötus und einem transplantierten "Allotransplantat" – einem Gewebe oder einem ganzen Organ – von einem anderen Individuum, was eine riesige Forschungsarbeit über die Vergangenheit stimulierte sechs Jahrzehnte.

Aber die Ähnlichkeit zwischen einem Fötus und einer Transplantation reicht nur so weit. Sowohl die Mutter als auch der Fötus haben ein Interesse an einer Schwangerschaft, was mehr bedeutet als Akzeptanz oder Ablehnung. Stattdessen wird ein Kompromiss zwischen der Pflege des Fötus und der Vermeidung einer außer Kontrolle geratenen Invasion erreicht. Die Mutter-Fötus-Beziehung beinhaltet eine enge Zusammenarbeit mit einer einzigartigen Wechselwirkung in der Plazenta zwischen fötalen Zellen und mütterlichen weißen Blutzellen. Aber trotz vieler Fortschritte haben Reviews von Ashley Moffett und Charlie Loke in den Jahren 2004 und 2006 gezeigt, dass das immunologische Paradox immer noch auf richtige Auflösung wartet.

Entwicklung der Plazenta

Diagramm der fetalen Membranen bei einem Plazenta-Säugetier: Abkürzungen: C = Chorion; V = Dottersack; Al = Allantois; Am = Amnion; E = Embryo.

Quelle: Adaptiert von einer Illustration in Martin (1990)

Wie ihr Name andeutet, haben alle Plazenta-Säugetiere eine gut entwickelte Plazenta, die als primäre Schnittstelle zwischen Mutter und Fötus dient. Von vier fötalen Membranen, die verschiedenen Funktionen dienen, umschließt das äußerste – das Chorion – immer das gesamte System. Als äußere Barriere in Kontakt mit der Gebärmutter hat sie notwendigerweise einen Widerstand gegen die Immunabwehr der Mutter. Aber die Plazenta zeigt faszinierende Variationen. Auf der einen Seite gibt es ein breites Spektrum verschiedener Arten; auf der anderen Seite ist jede Hauptgruppe (Reihenfolge) von Säugetieren im allgemeinen durch nur eine Art gekennzeichnet, was auf eine frühe Bindung an die Ahnenbedingungen hinweist. Die Anerkennung von drei grundlegenden Plazenta-Typen von Otto Grosser vor über einem Jahrhundert hat sich bewährt: nicht-invasiv, mittel-invasiv oder hoch-invasiv. Im Gegensatz zu den invasiven Typen tritt bei einer nicht-invasiven Plazenta kein Abbau der Gebärmutterschleimhaut auf. In einer hoch invasiven Plazenta kontaktiert das mütterliche Blut direkt das Chorion. Die Plazenta nimmt Beispiele bei Plazenta-Säugetierordnungen und ist nicht-invasiv sowohl bei Egoid- (Artiodactyl) als auch bei Unpaarhufer (Perissodactyl) -Huftieren, bei Fleischfressern und Elefanten mäßig invasiv und bei Nagetieren und Kaninchen hoch invasiv. Die Variation innerhalb einer Bestellung umfasst normalerweise moderate oder hoch invasive Typen. Aber Primaten sind eine bemerkenswerte Ausnahme: Die nicht-invasive Plazenta von Lemuren und Loris unterscheidet sich völlig von der hoch invasiven Plazenta von Tarsiers und höheren Primaten.

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Diagramm von 3 grundlegenden Arten von Plazenta, je nach Grad der Invasion der Gebärmutter. Fetales Gewebe (blaßrosa) und mütterliches Gewebe (dunkelrosa) sind immer durch das Chorion getrennt. Gebärmutterdrüsen (blau), produzieren "Gebärmuttermilch", sind am besten in Arten mit einer nicht-invasiven Plazenta entwickelt und bieten eine alternative Quelle für fötale Nährstoffe.

Quelle: Adaptiert von einer Illustration in Martin (1990)

Viele Versuche wurden unternommen, um die Entwicklung der Plazenta zu verfolgen. Über mehrere Jahrzehnte hinweg bestand eine vorherrschende Meinung darin, dass die Effizienz einer Plazenta zunimmt, wenn sie invasiver wird, weil der Abbau von Barrieren zwischen mütterlichem und fötalem Blut den Austausch begünstigt. Eine nicht-invasive Plazenta wird dementsprechend als am wenigsten effizient und primitiv angesehen. Ich habe jedoch lange argumentiert, dass diese Interpretation fehlgeleitet ist. Um nur ein Problem zu nennen: Delfine – jetzt bekannt als nahe Verwandte von Flusspferden, verschachtelt zwischen Artiodactylen – haben eine angeblich "ineffiziente" nicht-invasive Plazenta und zeigen dennoch ein schnelles fötales Wachstum, einschließlich der Entwicklung eines besonders großen Gehirns. Da nach 2001 zunehmend breit angelegte DNA-Bäume für Plazenta-Säugetiere verfügbar wurden, kam schnell ein revolutionärer neuer Konsens auf. Vier unabhängige Studien (einschließlich meiner eigenen) kamen zu dem Schluss, dass eine nicht-invasive Urplazenta sehr unwahrscheinlich ist, da in der nachfolgenden Evolution viel mehr Veränderungen erforderlich sein würden. Ein mäßig invasiver Zustand in den Plazenta-Säugetieren der Vorfahren erfordert die geringste evolutionäre Veränderung. Ich kam zu dem Schluss, dass eine Erklärung für die Entwicklung alternativer Plazentatypen in Kompromissen zwischen der Invasion der Gebärmutter und der Überwindung immunologischer Abwehrmechanismen liegen muss.

Bugs im Genom

Es wurde ursprünglich angenommen, dass DNA in einem Zellkern aus langen Gensequenzen besteht, die jeweils für ein bestimmtes Protein kodieren. Überraschenderweise stellte sich allmählich heraus, dass Säugetier-DNA überwiegend aus nicht-kodierenden Sequenzen besteht, die "Junk-DNA" genannt werden, da die meisten von ihnen keine bekannte Funktion haben. Im menschlichen Genom zum Beispiel kodiert nur 1% der DNA-Sequenzen für etwa 25.000 Gene, während weitere 7% in irgendeiner Weise mit der Genfunktion assoziiert sein können. Von den verbleibenden 92% machen "springende Gene" (mobile Elemente) fast die Hälfte des menschlichen Genoms aus, und ungefähr ein Sechstel davon stammt von größtenteils inaktiven Retroviren. Ein eindringendes Retrovirus fügt DNA in das Wirtsgenom ein und kann anfangs sehr gefährlich sein. Die Wirtsspezies übernimmt jedoch allmählich die Kontrolle, und im Laufe der Zeit degenerieren die eingefügten Sequenzen typischerweise und unterliegen einer umfangreichen Umordnung. Nur die jüngsten Retroviren sind intakt und aktiv, ein bekanntes Beispiel ist das für HIV-Infektionen verantwortliche HIV (Human Immunodeficiency Virus).

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Struktur von HIV, ein typisches Retrovirus. Das gag-Gen kodiert für einen Vorläufer der Hülle, das pol-Gen liefert Enzyme, die virale RNA in DNA für die Insertion in das Wirtsgenom (reverse Transkriptase und Integrase) umwandeln, und das env-Gen kodiert für Oberflächenprotein in der Hülle des Virus.

Quelle: Nationales Institut für Allergie und Infektionskrankheiten (NIAID), durch National Institutes of Health (NIH) [Öffentlich, über Wikimedia Commons]

Springende Gene, die in die Keimbahn gelangen, werden von Generation zu Generation übertragen. Obwohl sie gewöhnlich als "genetische Parasiten" abgetan werden, weisen akkumulierende Beweise darauf hin, dass einige (insbesondere Retroviren) wiederholt für nützliche Funktionen rekrutiert wurden. Ein typisches Retrovirusgenom umfasst nur 3 Gene: ein gag- Gen, das für einen Vorläufer viraler Hüllenbestandteile kodiert, ein pol- Gen, das die Produktion von Komponenten zur Umwandlung von viraler RNA in DNA zur Insertion in das Wirtsgenom koordiniert, und ein env- Gen, das für Proteinmoleküle kodiert eingebettet in die äußere Hülle des Virus. Während der Evolutionszeit erzeugen aufeinanderfolgende retrovirale Amplifikationen Familien wiederholter Sequenzen. In bestimmten seltenen Fällen sind einzelne retrovirale Gene über Millionen von Jahren konserviert worden, während die übrigen Sequenzen degeneriert sind. Die Retention eines einzelnen funktionellen Gens retroviralen Ursprungs in einem Cluster verwandter Spezies weist auf einen selektiven Vorteil für die Wirte hin.

Virale Gene in der Plazenta

In einem großen Durchbruch wurde entdeckt, dass env- Gene von Retroviren wiederholt "eingefangen" wurden, um Schlüsselfunktionen in der Säugetierplazenta zu erfüllen. Plazenta-spezifische Gene, die für Hüllproteine ​​kodieren, die jeweils von Mitgliedern verschiedener Retrovirusfamilien abgeleitet sind, wurden in den Genomen von Säugetieren identifiziert, die zu verschiedenen Gruppen gehören. Envelope-Proteine ​​von Retroviren spielen eine wesentliche Rolle während der Infektion durch Fusion mit der Wirtszellmembran. Darüber hinaus haben Experimente gezeigt, dass diese Proteine ​​auch die Immunantwort des Wirts unterdrücken. Konvergente Evolution ist in mehreren Säugergruppen aufgetreten, um env- Gene von Retroviren (umbenannt als Syncytine ) zu domestizieren und ihre Eigenschaften der Fusion und Immunsuppression in der Plazenta auszunutzen. Unter den höheren Primaten kommt ein Syncytin- Gen nur in Affen der Alten Welt, Affen und Menschen vor, während ein anderer in Affen der Neuen Welt vorkommt. So war das letztere vermutlich bereits im ursprünglichen gemeinsamen Vorfahren aller höheren Primaten vorhanden, während das erstere erst später in der Alten Welt auftauchte. Hinweise auf "reinigende Selektion", die auf beide Gene einwirken, weisen auf eine wichtige Funktion hin. In getrennten Entwicklungen sind Fänge von Syncytin- Genen, die für retrovirale Hüllproteine ​​in der Plazenta kodieren, zweimal in der Mausgruppe von Nagetieren, einmal in Kaninchen und Hasen, einmal in Fleischfressern und einmal in Tenrecs aufgetreten. Darüber hinaus haben verschiedene Wiederkäuer, die von Kühen bis zu Giraffen – aber nicht von anderen Artiodactylen – reichen, ein Plazenta-spezifisches Syncytin- Gen. Obwohl Artiodactylen im Allgemeinen eine nicht-invasive Plazenta haben, ist das Syncytin- Gen bei Wiederkäuern an einem sehr begrenzten Prozess der Zellfusion beteiligt.

Vereinfachter evolutionärer Baum der Plazenta-Säugetiere, der die wichtigsten Plazenta-Typen zeigt (blau = nicht-invasiv; orange = mäßig invasiv; rot = hoch-invasiv). Invertierte lila Dreiecke zeigen 8 unabhängige Insertionen von Syncytin-Genen in mindestens 6 verschiedenen Linien an.

Quelle: Modifizierte Version eines Baumes in Cornelis et al. (2014).

Alle bis jetzt identifizierten Syncytin- Gene wurden lange nach dem Ursprung der Plazenta-Säugetiere erfasst, so dass sie nichts über den ursprünglichen Ahnenzustand aussagen . Mit dem Ziel, diese Lücke zu schließen, schlugen Lavialle und Kollegen vor, dass das Auftreten von Plazenta-Säugetieren von einem ursprünglichen retroviralen env- Gen begleitet wird, das anschließend in verschiedenen Linien durch Abfangen verschiedener env- Gene nach aufeinanderfolgenden unabhängigen Infektionen durch neue Retroviren ersetzt wird. Eine logische Implikation ist, dass Beweise für "verlorene Syncytine" in den Genomen von Plazenta-Säugetieren vorhanden sein sollten. Vorläufige Beweise wurden tatsächlich in einem anderen retroviralen Hüllproteingen im menschlichen Genom gefunden; aber zusätzliche Bestätigung ist erforderlich, um die Geschichte zu vervollständigen.

Es gibt eindeutig viel mehr zu entdecken. Aber das, was wir bereits wissen, liefert eine saubere Illustration der Art und Weise, wie Evolution funktioniert. Durch "Basteln" kann vorhandenes Material (in diesem Fall virale Hüllgene) für neue Zwecke modifiziert werden. Wenn darüber hinaus – wie bei der Expression von "eingefangenen" viralen Genen in der Plazenta zur Zellfusion und Immunsuppression – eine wertvolle neue Funktion resultiert, kann diese evolutionäre Modifikation unabhängig voneinander in mehreren verschiedenen Linien stattfinden. Und es zeigt, dass diese Tatsache wirklich merkwürdiger ist als Science Fiction.

Verweise

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