Genetik der Langlebigkeit

Das überzeugendste Argument für den genetischen Einfluss auf die Lebensspanne ist die unterschiedliche Lebensdauer der Arten. Die beste Erklärung, die wir von dieser absoluten und statischen Lebensdauer haben, ist das Konzept des Hayflick-Limits – ein genetisches Programm, das Zellen tötet. Im Jahr 1961 – gegen die damalige Denkweise – stellten die Biologen Leonard Hayflick und Paul Moorhead fest, dass ihre Zellkulturen nach einer bestimmten Anzahl von Wiederholungen (Mitose) absterben. Aber während dieser Zeit hielt Alex Carrel – ein Nobelpreisträger in der Chirurgie – den Gedanken, dass Zellen von Natur aus unsterblich sind. Wir machen ihnen schlechte Dinge. Wir nehmen ein direktes Blatt von der biblischen Geschichte von Adam und Eva und werden für unsere eigene Sterblichkeit verantwortlich gemacht. Im Gegensatz dazu zeigte Hayflick, dass sich normale humane Fibroblastenzellen etwa 70 Mal in 3 Prozent Sauerstoff teilen – was den inneren Bedingungen des Menschen entspricht – bevor sie die Replikation stoppen. Dieser Abbruch der Replikation wurde zum Hayflick-Limit. Die Idee, dass normale Zellen unsterblich sind und eine biologische Grundlage für die Lebensspanne bilden, widerlegt sich – die Hayflick-Grenze hat sich als primäre Theorie dessen, was die menschliche Lebensdauer bestimmt, etabliert.

Der Mechanismus war zum Zeitpunkt dieser Beobachtung noch nicht bekannt. Aber 1971 stellte der russische Wissenschaftler Alexey Olovnikov die Beteiligung der Endkappen der DNA, die dieses Hayflick-Limit kontrollierte, in Frage. Elizabeth Blackburn und Carol Greider, die für ihre Studien den Nobelpreis für Biologie erhielten, bestätigten dies 1984. Sie fanden Hinweise auf Proteine, die Telomere genannt werden, die mit jeder Unterteilung (Mitose) kürzer werden, bis sie zu kurz werden um mehr Replikation zu ermöglichen. Diese Telomer-Theorie identifiziert den Mechanismus, wie die Hayflick-Grenze existiert.

Obwohl dies eine beredte Theorie ist, gibt es große Unterschiede in der Korrelation Telomerlänge mit Alterung und mit der Lebensdauer. Erstens sind Telomere nicht proportional zur Langlebigkeit. Es gibt drei Hauptargumente gegen die Verwendung von Telomeren als einzige Erklärung der Lebensdauer. Nuno Gomez vom Southwestern Medical Center der Universität von Texas und seine Kollegen führten die größte Vergleichsstudie mit über 60 Säugetierarten durch und berichteten, dass die Telomerlänge invers mit der Lebensspanne korreliert. Sie fanden auch heraus, dass die Telomerase – ein Enzym, das das Neuwachstum von Telomeren fördert – mit der Größe der Spezies korreliert. Je größer die Spezies, desto mehr Telomerase, und daher gibt es mehr Wartung von Telomeren. Darüber hinaus scheint es, dass Telomere kein vollständiges Verständnis der Lebensdauer liefern. Das zweite Argument gegen die Telomer-Theorie der Lebensdauer stammt von der italienischen Biologin Giuseppina Tesco und ihren Kollegen aus dem Jahr 1998 – widerlegte frühere Studien -, dass Fibroblasten von Hundertjährigen keinen Unterschied in der Anzahl der Replikationen im Vergleich zu Zellen jüngerer Spender zeigten. Es könnte sein, dass innerhalb des Körpers Zellen durch neue ersetzt werden können – anstatt einfach erneuert zu werden.

Adulte Stammzellen wurden in vielen Organen und Geweben älterer Erwachsener identifiziert, einschließlich Gehirn, Knochenmark, peripherem Blut, Zähnen, Herz, Darm, Leber, Blutgefäßen, Skelettmuskeln, Haut, Eierstockepithel und Hoden. Man nimmt an, dass sie sich in einer "Stammzellennische" befinden, die ein spezifisches Gebiet innerhalb jedes Gewebes darstellt. Wir alle haben diese und doch scheinen einige von uns sie schneller zu verbrauchen, vielleicht haben wir mit weniger Stammzellen begonnen, oder die Umwelt, in der wir leben, hat sie schneller abgebaut. Ältere Erwachsene haben eher ihren Vorrat an Stammzellen aufgebraucht oder mehr Stressoren erlebt, die ihre Stammzellen schädigten. Sobald Stammzellen auslaufen oder behindert werden, können sie nicht mehr vom Körper ersetzt werden. Es gibt also auch eine Grenze für den Nutzen unserer Stammzellen. Das dritte Argument kommt von Leonard Hayflick selbst, der beobachtete, dass menschliche Fibroblasten, wenn sie 70 Divisionen überstehen, mehr als genug Zellen für mehrere Lebenszeiten haben. Obwohl das Hayflick-Limit voraussagt, dass es eine Lebensspanne geben muss – eine Obergrenze für die Langlebigkeit -, legen die Beweise nahe, dass diese Grenze noch nicht erreicht werden konnte.

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Neben den genetischen Erklärungen der Lebensspanne gibt es auch die beobachtbare Realität der Demographie – das Studium von Veränderungen und Mustern in der Bevölkerung. Eine frühere theoretische Beobachtung, die von einem britischen Versicherungsmathematiker, Benjamin Gompertz, gemacht wurde, wurde 1825 veröffentlicht. Er beobachtete ein Gesetz der geometrischen Progression in der Sterberate, wenn wir älter werden. Die Einsicht war eine mathematische Formel, die die Wahrscheinlichkeit hatte, nach der Pubertät etwa alle 7 oder 8 Jahre zu sterben. Dies ist bekannt als die Gompertz-Kurve und ist in allen Beobachtungen der menschlichen (und der meisten anderen Arten) Mortalität konstant. Die einzige Änderung an dieser Kurve besteht darin, dass sie sich nach rechts verschiebt, was eine Mortalität mit später Todesverzögerung ermöglicht. Dies wurde durch die Rechteckigkeit dieser Kurve vorhergesagt. Während der Rückgang am Ende des Lebens wurde als die Entropie in der Lebenstabelle bezeichnet. Diese Theorie argumentiert, dass die Gompertz-Kurve hochgedrückt wird, aber dass die Lebensdauer praktisch unverändert bleibt, was einen rechteckigen Weg darstellt. In einem solchen Szenario werden die meisten Menschen eine maximale Lebensdauer erreichen und dann sterben. Bis dahin wird die Lebenserwartung steigen, aber das Sterbealter wird praktisch konstant bleiben und immer unter 122 liegen.

Einige Genetiker argumentieren, dass wir die theoretische Lebensdauer nicht erreicht haben. Als Konsequenz behaupten diese Wissenschaftler, dass wir die Lebensdauer erhöhen können. Es gibt viele Studien in diesem Bereich, aber drei fungieren als grundlegende Archetypen der Art der Arbeit, die durchgeführt wird.

Der erste Typ ist ein klassisches Experiment von Michael Rose, der begann, die Lebensspanne von Fruchtfliegen zu manipulieren, indem er ihnen erlaubte, sich erst spät zu vermehren. Dies zwang die Forscher, bis zum mittleren Lebensalter auf das Überleben und die Fortpflanzungskraft der Fliegen zu achten. Die nachfolgende Nachkommenschaft der Fliegen entwickelte sich über die nächsten zwölf Generationen zu längeren Lebensdauern und größerer Reproduktion.

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Die zweite Art von Experiment verwendet Beispiele aus der Natur, die sie dann im Labor emuliert und Wachstumshormone beteiligt. Am UC San Francisco hat Cynthia Kenyon bestimmte Gene bei Plattwürmern chemisch ausgeschaltet, das Gen Daf-2, das Rezeptoren, die für zwei Hormone sensitiv sind – Insulin und ein Wachstumshormon namens IGF-1 – teilweise deaktiviert. Diese Mutation – die ursprünglich in der Natur zu sehen war und dann im Labor repliziert wurde – verdoppelte die Lebensspanne der Plattwürmer fast. Diese langlebigen Würmer sahen aus und handelten jünger als ihre Kontrollgruppe, was bedeutet, dass die Verlängerung der Lebensspanne auch ein gesundes Leben verlängert.

Dann gibt es die genetische Beobachtung mit Mäusen, insbesondere die Arbeit von Richard Miller, und seine berüchtigte Maus namens Yoda (die jetzt verstorben ist). Wie andere Zwergmäuse hatte Yoda eine natürliche genetische Mutation, die die Produktion von Wachstum und Schilddrüse behindert Hormone. Zwergmäuse neigen dazu, nur etwa ein Drittel der Größe von normalen Mäusen zu erreichen, was ihnen hilft, etwa 40 Prozent länger zu leben. Es gibt drei Arten von Mäusen, die diese Langlebigkeitseigenschaft teilen. Die Snell- und Ames-Zwergmäuse wurden gezüchtet, um Mutationen in den Pit-1- bzw. Prop1-Genen zu erben, die die embryonale Entwicklung der Hypophyse stören. Während die Laron-Zwergmaus eine gezielte Gendeletion entweder des Wachstumshormonrezeptors (GHR-KO) oder des Wachstumshormon-Bindungsproteins (GHBP-KO) aufweist. Obwohl diese Maus Wachstumshormon produziert, ist sie immer noch wachstumsbeschränkt, da sie nicht auf das Hormon reagieren kann. Der gemeinsame Nenner all dieser Mäuse ist, dass sie ein verkümmertes Wachstum haben, das mit einer erhöhten Lebensdauer korreliert.

Die Verlängerung der Lebensspanne in allen Fällen von genetischen Studien – Manipulation oder Beobachtung – steht im Zusammenhang mit Wachstumsstörungen oder Spätnachkommen. Es wurde argumentiert, dass dieses verzögerte Wachstum ein Verfallsdatum auf unsere Gene stempelt. Wenn wir im Wachstum verkümmern oder unsere Eltern uns verzögern, dann scheint unser Körper zu wissen, dass er länger leben muss, um seine Gene weiterzugeben. Es gibt zwei komplementäre Theorien, die diese Beobachtungen erklären.

Die Theorie der antagonistischen Pleiotropie argumentiert, dass einige Gene in unterschiedlichem Alter widersprüchliche Wirkungen haben. Gene, die Ihren Fortpflanzungserfolg verbessern könnten – Gene, die den Testosteronspiegel bei Männern erhöhen, was zu mehr Muskelmasse und männlichen sekundären Geschlechtsmerkmalen führt – können im späteren Verlauf des Testosterons schädliche Auswirkungen auf das Überleben haben. Natürliche Selektion neigt dazu, diese Arten von Genen zu bevorzugen, weil sie die Fitness maximieren, da eine höhere Mortalität in der Post-Reproduktionsphase einen geringen Einfluss auf die Fitness haben wird, verglichen mit einer erhöhten Anzahl von Nachkommen. Die zweite Theorie ist die Einweg-Soma-Theorie. Diese Theorie besagt, dass – da es endliche Ressourcen gibt, um Zellen und Organe zu erhalten und zu reparieren, der Körper einen Balanceakt macht – der Körper sich gerade so lange schützt, dass wir unsere Gene weitergeben können. Ein ähnliches Argument wird von Leonard Hayflick gemacht, um altersbedingte Veränderungen von der Lebensspanne zu unterscheiden, die argumentieren, dass die Langlebigkeit – die sich von Altersveränderungen unterscheidet – indirekt durch das Genom bestimmt wird.

Ein weiteres Forschungsgebiet, das die genetische Arbeit zur Lebensspanne ergänzt, ist die aufkeimende Forschung zur kalorischen Restriktion (CR). Ursprünglich 1935 in Mäusen entdeckt, konnte gezeigt werden, dass CR die Lebensspanne von Hefen, Insekten und nichtmenschlichen Primaten verlängert. Beim Menschen befindet sich CR noch in der Erprobungsphase, obwohl erste Ergebnisse auf eine Verlängerung des Lebensalters sowie die Prävention altersbedingter Todesfälle hindeuten. Der Mechanismus scheint die genetische Arbeit der Lebensverlängerung zu emulieren, in der die CR ein Hormeserevent auslöst – einen Stressfaktor auf niedriger Ebene, der eine positive Reaktion stimuliert, wenn epigenetische Schalter ausgelöst werden.

Wie bei allen genetischen Arbeiten gibt es viele Confounder. Vom Genotyp zum Phänotyp und dann gibt es die Umgebung. Selbst wenn wir akzeptieren, dass ein verkümmertes Wachstum die Lebensspanne verbessern könnte, könnten andere Faktoren solche Gewinne zunichte machen. Und das ist bei einer Gruppe aus dem Süden Ecuadors der Fall, wo mehr als 250 Menschen ein Laron-Syndrom-IGF-1-Mangel im primären Wachstumshormon haben, das durch eine Mutation im Wachstumshormon-Rezeptor-Gen verursacht wird 4 Fuß groß. Obwohl Laron-Patienten scheinen gegen Krebs entwickelt werden. Dieser scheinbare Schutz bedeutet jedoch nicht eine längere Lebensdauer aufgrund von Trauma und Alkoholismus. Es gibt ein Schisma zwischen Lebensdauer und theoretischer Lebensdauer … menschliches Verhalten.

© USA Urheberrechtlich geschütztes 2015 Mario D. Garrett

Weitere Lesungen

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