Imprinting und die Epigenetik des Gehirns und des Schlafes

Laut dem Jahresbericht 2016 der Neurowissenschaften "ist das Gehirn zu einem Hauptziel der genomischen Prägung geworden und hat großes Interesse daran geweckt, wie diese epigenetische Regulierung eine stabile Transkriptionskontrolle der neuralen Entwicklung und des neuronalen Verhaltens ermöglicht." Die Autoren fügen hinzu: "Die Bedeutung von Prägung Gene in der Gehirnfunktion werden durch die verheerenden neurologischen und Verhaltensbedingungen, die aus Mutationen in den betroffenen Genen resultieren, nachgewiesen.

Quelle: C.Badcock

Wie dieser Bericht feststellt, ist das Prägen – der Ausdruck eines Gens aus nur einer Elternkopie statt der anderen – der Schlüssel zu zwei ansonsten scheinbar unzusammenhängenden Syndromen: Prader-Willi und Angelman. Das Prader-Willi-Syndrom resultiert aus dem Verlust einer Reihe von väterlich exprimierten Genen auf Chromosom 15. Das Angelman-Syndrom ist mit dem entgegengesetzten Muster der Prägung und diametral entgegengesetzten Symptomen (links) verbunden.

Zu diesen diametralen Unterschieden gehört, dass Angelman-Kinder wach und hyperaktiv sind, während Prader-Willi schläfrig und lethargisch sind (etwas, das zum Konfliktmodell der Prägung passt, wenn man Erstere als die schlimmste Angst einer Mutter und Letzteres als besser empfindet) ihr). Wie eine andere aktuelle Studie zeigt,

Geprägte Gene spielen eine entscheidende Rolle in der Plazenta und der pränatalen Entwicklung und zeigen nach der Geburt wichtige metabolische und physiologische Funktionen (zB Thermogenese) sowie Verhaltens- und kognitive Prozesse. Geprägte Gene spielen während der Perinatalperiode, die ein entscheidendes Zeitfenster in der Entwicklung darstellt, eine wichtige Rolle für die Bildung und Integration aller biologischen Systeme, einschließlich der homöostatischen Kontrolle des Schlafes und der Bildung der inneren (zirkadianen) Uhr.

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Dieser Autor schlussfolgert: "Zusammengenommen weisen diese Ergebnisse darauf hin, dass sowohl mütterliche als auch väterlich geprägte Gene den REM-Schlaf signifikant kontrollieren, was durch die Steuerung zirkadianer Variationen der Thermoregulation geschehen kann." Tatsächlich gibt es auch Hinweise, dass Prägung die hauptsächliche psychologische Begleiterscheinung beeinflussen kann von REM oder Rapid-Eye-Movement Schlaf, Träumen: Wenn Gehirnzentren in Träumen aktiv sind, in denen väterliche Gene bevorzugt exprimiert werden, wie Hypothalamus und Amygdala, entstehen aggressive Impulse seitens des Träumers. Wenn jedoch überwiegend mütterliche Hirnzentren im Traum wie Vorderhirn und Neokortex aktiviert werden, werden aggressive Impulse gehemmt und kooperative und pro-soziale zum Ausdruck gebracht. *

Wie ich in einem kürzlich erschienenen Beitrag darauf hingewiesen habe, ist Igf2 das klassisch geprägte Gen, das für Insulin-like Growth Factor 2 (IGF2) kodiert und symbolisch das genetische Eigeninteresse des Vaters an der Nutzung mütterlicher Ressourcen während der Schwangerschaft und des Wachstums durch Nachkommen darstellt väterlich ausgedrückt. Und ebenso grafisch widerspricht mütterlich exprimiertes Igf2r bei Mäusen diesem, wie in einem anderen Beitrag skizziert . In der Tat, wie der Annual Review Artikel feststellt, beinhaltet die Regulierung des adulten Gewichts durch geprägte Gene im Allgemeinen mütterlich exprimierte Gene, die zu einer Gewichtsreduktion als Funktion der metabolischen Rate und Nahrungsaufnahme beitragen, während paternal exprimierte Gene zu erhöhtem Gewicht beitragen. Nichtsdestoweniger wird IGF2 von den Kopien beider Elternteile im Plexus choroideus des Gehirns und den vaskulären Kompartimenten exprimiert und wird vorzugsweise mütterlich in anderen Regionen des Gehirns exprimiert, deren überragende Größe für ihre Interaktionen mit dem weitgehend väterlich verordneten limbischen Gehirn kritisch sein kann, wie ich erklärte im selben Beitrag.

Die Rolle von Igf2 ist auch nicht auf die Kontrolle des Wachstums beschränkt. Nachdem eine Erinnerung erworben wurde, bleibt sie während ihrer Konsolidierung mehrere Stunden lang labil. Im Rattenhippocampus ist IGF2 in den Stunden nach dem Training erhöht, was für die Gedächtniskonsolidierung notwendig ist. Darüber hinaus verbessert die Verabreichung dieses Wachstumshormons nach dem Training die Gedächtniskonsolidierung. Der Speicherabruf innerhalb weniger Tage nach dem Lernen führt ihn in einen labilen Zustand zurück, was seine Konsolidierung ermöglicht, die auch durch die IGF2-Administration verbessert wird. IGF2 fördert auch die adulte Neurogenese und ist bei Tieren herabgesetzt, die nach chronischem Stress depressives Verhalten zeigen. Bezeichnenderweise kehrt die Überexpression von IGF2 im Gyrus dentatus diese Verhaltensweisen um.

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Wie die Autoren bemerken,

Neuronale Stammzellen (NSCs) der ventrikulären Zone proliferieren asymmetrisch, um differenzierte Neuronen oder Glia zu erzeugen oder um Zwischenprogenitorzellen (IPCs) zu erzeugen, die sich weiter symmetrisch teilen, um entweder IPCs oder Neuronen zu produzieren (…). NSC-Schicksalsentscheidungen werden durch eingeprägte Gene durch komplizierte Kontrollwege stark reguliert.

Das dopaminerge System im mittleren Gehirnbereich spielt eine entscheidende Rolle bei der Kontrolle und Modulation von emotionalen, motivationalen und kognitiven Verhaltensweisen sowie willkürlichen Bewegungen. Die Entwicklung dieses Systems zielt insbesondere auf geprägte Gene ab. Im sich entwickelnden Gehirn ist die neuronale Migration zu geeigneten Stellen für die Herstellung einer geeigneten Identität und funktionellen Konnektivität essentiell. Wie die Autoren ausführlich erklären, wird dies durch zelluläre Prozesse vermittelt, die stark von der genomischen Prägung beeinflusst werden. Zum Beispiel führt die Abwesenheit des paternal exprimierten Peg3- Gens zu einer erhöhten Apoptose (programmierter Zelltod) in den Bereichen des Vorderhirns, Striatums, Amygdala und Hypothalamus. Wie die Autoren bemerken, "variieren diese Anomalien zwischen Männern und Frauen, was darauf hindeutet, dass Peg3- Funktion die Etablierung von sexuellen Dimorphismen reguliert."

Mausphänotypen durch geprägte Gene beeinflusst. Gene, die mit spezifischen metabolischen, sozialen, emotionalen und kognitiven Phänotypen assoziiert sind, sind aufgelistet. Gene, die bevorzugt aus dem mütterlichen und väterlichen Allel exprimiert werden, erscheinen jeweils in Rot und Blau. Stark verzerrte und mono-allelisch exprimierte Gene sind fett gedruckt. Linien mit Pfeilspitzen und gekerbten Enden zeigen Stimulation bzw. Inhibierung des gegebenen Phänotyps an, während Linien mit quadratischen Enden Funktionen anzeigen, die nicht als Verstärkung oder Reduktion definiert werden können.

Quelle: Perez JD, et al. 2016, Annu. Rev. Neursci. 39: 347-84

Wie die Abbildung oben zeigt, haben Untersuchungen von Mausmutanten und menschlichen Erkrankungen die enorme Bedeutung der genomischen Prägung im postnatalen Gehirn aufgedeckt, die alle wesentlichen neuralen Funktionen von Erwachsenen von Schlüsselelementen der synaptischen Übertragung und Plastizität bis zur Kontrolle der Energiebilanz und des Metabolismus umfasst sowie emotionale, soziale und kognitive Verhaltensweisen. Die synaptische Übertragung unterliegt der Ausbreitung von Informationen im gesamten Gehirn und steuert die ordnungsgemäße Verdrahtung neuronaler Schaltkreise. Multiple geprägte Gene nehmen an Grundübertragungs-und aktivitätsabhängigen Modifikationen der neuronalen Erregbarkeit teil. In der Tat spielt die genomische Prägung eine Schlüsselrolle bei der Regulation des Wachstums und der Energiebilanz während der embryonalen und plazentalen Entwicklung sowie in nicht-neuronalen Geweben. Letztendlich steuert das Gehirn die Energiebilanz und den Stoffwechsel des gesamten Organismus, und diese homöostatische Funktion wird hauptsächlich vom Hypothalamus ausgeführt, der innere Energiezustände wahrnimmt und viszerale Reaktionen inszeniert.

Monoallelische und parentale Gene in der Maus. (a) Kumulativer Anstieg der Anzahl der geprägten Gene, über die in der Literatur berichtet wird.

Quelle: Perez JD, et al. 2016, Annu. Rev. Neursci. 39: 347-84

Wie die weitere Abbildung links zeigt, nimmt die Anzahl der entdeckten Gene immer weiter zu. Aber wie diese Rezension kommentiert, wird das genomische Imprinting nun als ein Kontinuum von der klassischen Ein-Eltern-Kontrolle bei einem Extrem bis zum schwach voreingenommenen elterlichen Ausdruck beim anderen gesehen. Dies ist angesichts der Tatsache sinnvoll, dass genetische Analysen von Verhaltens- und neurologischen Defekten zeigen, dass eine normale Gehirnentwicklung und -funktion eine Feinregulierung der Gendosierungen erfordert, so dass schon kleine Abweichungen das Gleichgewicht der von ihnen gesteuerten biologischen Bahnen stören und zu einer Beeinflussung führen können neurale Dysfunktionen, wie sie durch die oben genannten Angelman- und Prader-Willi-Syndrome veranschaulicht werden.

Was auch immer Sie sonst noch sagen mögen, diese Reviews tragen wesentlich dazu bei, die grundlegende Behauptung zu etablieren, dass die genomische Prägung ein Schlüsselfaktor für normale und pathologische Schlaf- und Gehirnentwicklung ist.

(Danke an Amar Annus für all seine Hilfe.)