Carol Basbaums Krebsgeschichte begann, bevor sie einen vererbten BRCA1-Mutantenkrebs hatte und nach ihrem Tod weiterging. Es begann in den 1960er Jahren mit der grundlegenden Entdeckung einer Enzymaktivität namens PARP und den darauffolgenden Jahrzehnten der Grundlagen- und klinischen Wissenschaft, die eine starke Wissensgrundlage bildeten. Das lange und unwegsame Terrain, auf dem man reisen kann, wenn man nach verschiedenen Krebserkrankungen sucht, ist unvorhersehbar, aber mit fortgesetzten Bemühungen erreichbar. Basbaum reiste auf einigen dieser unbefestigten Straßen und dieser Beitrag (Teil I: Eine Patientin wird Krebsbiologin und ein PARP wird zu einem Krebsziel) ist der erste Teil ihrer Suche. Der nächste nächste Beitrag (Teil II: Die Versuche von Iniparib: Die Tür für Olaparib öffnen) ist der zweite Teil ihrer Geschichte. Basbaums Bemühungen inspirieren und die Wendungen in ihrer Geschichte lehren. Ihre "Moonshot" -Geschichte zeigt den Grit, den es braucht, um ein Krebsmedikament an Patienten zu liefern, und die Nebenwirkungen, die Studienergebnisse auf die Entwicklung von Krebsmedikamenten haben können.
Teil I: Patient wird Krebsbiologe und PARP wird ein Krebsziel
Sie war bekannt als die "Königin des Mucus", aber das medizinische Erbe von Dr. Carol Basbaum war viel tiefer. Mit der Wiederbelebung von "Moonshots" für die Krebskuren durch Präsident Obama erinnert ihre Geschichte daran, wie die Bemühungen um "Heilung" von Krebs aussehen können.
Dr. Basbaum, ein angesehener Grundlagenwissenschaftler an der Universität von Kalifornien / San Francisco (UCSF), untersuchte und besessen von der Biologie, wie Zellen Schleim in die Luftröhre absondern. Nachdem sie Eierstockkrebs diagnostiziert hatte, erweiterte sie ihre Studien auf die Biologie von Krebs; Studien, die ein Krebsmedikament namens Inipirib enthalten.
Basbaum lebte und forschte über fünf Jahre lang an ihrem Eierstockkrebs. Am 2. April 2005 hat sie schließlich ihr Leben genommen. Wie sie es schaffte, so lange weiter zu forschen, wie sie Chirurgie und Chemotherapie tolerierten, ist ein Rätsel. Hat ihre Liebe zu Wissenschaft und Schleim ihr Immunsystem auf Touren gebracht? Wir werden es nie erfahren. Was wir wissen, ist eine vielversprechende "gezielte" Droge für Eierstockkrebs war ihr nicht zur Verfügung – aber nicht für den Mangel an versuchen.
Ihre frühen Bemühungen gingen der bedingten Zulassung von Olaparib (einem entfernten Verwandten von Iniparib) durch die Food and Drug Administration (FDA) im Jahr 2014 voraus – fast 10 Jahre nach Basbaums Tod. Die Zulassung von Olaparib folgte einer vielversprechenden Phase-II-Studie für Patienten mit BRCA-Genmutationen. Olaparib ist das erste in der Familie der zugelassenen Arzneimittel, das Poly (ADP) -Ribose-Polymerase (abgekürzt als PARP) hemmt. Das Medikament ist für die Behandlung von fortgeschrittenem Ovarialkarzinom bei Patienten, die auch Träger von BRCA-Mutationen sind. Olaparib wurde als "Fast Track" genehmigt, was bedeutet, dass es bedingt ist. Wenn Phase-III-Daten die Phase-II-Studie widerlegen, kann Olaparib gezogen werden – ein Geschwindigkeitsschub auf dem Weg zur Heilung von Eierstockkrebs.
Kurz nach Basbaums Diagnose Eierstockkrebs begann ihr Labor, die Rolle von Tabak bei Krebs zu untersuchen. In der Halle war ein älterer ungarischer Wissenschaftler, Dr. Ernest Kun. Jahrelang hatte er an einer chemischen Verbindung gearbeitet, die unter speziellen Bedingungen wie Olaparib das PARP-Enzym blockierte. Eines Tages kam Kun in Basbaums Labor und sagte: "Ich kann deinen Krebs heilen. Ich habe die Droge für dich. "Um ihn zum Lachen zu bringen, warf sie seine" Droge "(letztlich Iniparib genannt) auf Krebszellen, die bereits in ihrem Laboratorium wachsen. Die Krebszellen starben, während normale Zellen gediehen.
Die PARP-Enzymaktivität wurde in den 1960er und in den 1980er Jahren entdeckt. Die Idee, dass die Hemmung der PARP-Aktivität der Krebstherapie helfen könnte, war geboren. Diese Idee entstand, weil Wissenschaftler entdeckten, dass das PARP-Enzym kaputte DNA reparierte, wie eine Elektrizitätsgesellschaft, die nach einem Sturm reparierte Kabel reparieren sollte. Viele Arten von Chemotherapie und Strahlung sind wie solche Stürme, die die DNA schädigen. Zellen, die nicht in der Lage sind, genug dieser DNA-Brüche zu reparieren, sterben ab. Ohne PARP, um die DNA zu reparieren, töten Krebstherapien Krebszellen effektiver.
Normale Zellen sterben weniger als Krebszellen, weil sie viele Krebszellen mit Ersatzreparatursystemen versorgen. Zum Beispiel können Tumore mit BRCA-Mutationen bestimmte Arten von komplexen Brüchen in beiden DNA-Strängen nicht reparieren. Wenn Reparaturen nur an einem Strang benötigt werden, sind sie relativ einfach zu reparieren, da die Informationen über den normalen DNA-Strang kopiert werden können. Wenn die PARP-Enzymaktivität mit einem PARP-Inhibitor blockiert wird, kann sich ein einzelsträngiger DNA-Schaden zu ernsteren Doppelstrangschäden entwickeln. Die Aufgabe der BRCA-Proteine besteht darin, diese Doppelstrangbrüche zu beheben. Bei Tumoren ohne BRCA-Funktion können die Krebszellen die Doppelstrangbrüche jedoch nicht fixieren und absterben. Daher ist eine BRCA-mutierte Tumorzelle, wenn sie mit einem PARP-Inhibitor behandelt wird, wehrlos, sich nach DNA-schädigender Chemotherapie selbst zu reparieren und stirbt, während die umgebenden normalen Zellen eine Verteidigung aufbauen, ihre DNA reparieren und überleben.
Laut Basbaums Ehemann, Dr. Allan Basbaum (einem anderen UCSF-Wissenschaftler), kam das Thema PARP-Inhibitoren eines Abends beim Abendessen mit Freunden auf, kurz nachdem Basbaum das Absterben der Krebszellen in ihrem Labor beobachtet hatte. Einer der Freunde schlug vor: "Carol und Allan müssen eine Firma gründen", um die Droge aus Kuns Händen in Patienten zu bringen. So wurden die Basbaums, Kun und einige andere im Jahr 2002 zu Mitbegründern einer Firma, die sich BiPar nannte.
